《自然》:EB病毒感染了全世界90%的人,涉嫌鼻咽淋巴胃癌等

邓文龙

这种病毒感染了全世界90%的人，涉嫌多种癌症，《自然》新研究揭示它如何致癌

EB病毒编码的 EBNA1 在成簇重复序列处导致11号染色体脆弱位点断裂。爱泼斯坦·巴尔病毒（Epstein Barr virus），简称EB病毒，我们身边最常见的疱疹病毒之一，十个人中有九个人感染。长久潜伏。EB病毒有时可能引起淋巴瘤、鼻咽癌、胃癌等多种癌症。本文是病毒引起的癌症的基础医学研究论文。
(Translated by Baidu: )
This virus infects 90% of people worldwide and is suspected of various cancers. New research in Nature reveals how it causes cancer
EBNA1 encoded by EB virus causes fragmentation of fragile site on chromosome 11 at clustered repetitive sequences. Epstein Barr virus, also known as EB virus, is one of the most common herpes viruses around us, with nine out of ten people infected. Long term incubation. EB virus can sometimes cause various cancers such as lymphoma, nasopharyngeal carcinoma, and gastric cancer. This article is a fundamental medical research paper on cancer caused by viruses.
（百度翻訳： ）
このウイルスは世界中の90%の人に感染し、複数のがんの疑いがある。『ネイチャー』の新研究では、どのようにがんを発症しているのかが明らかになった
EBウイルスによって符号化されたEBNA 1は、クラスタ化された繰り返し配列において、11番染色体脆弱部位の破断を引き起こす。エプスタイン・バルウイルス（Epstein Barr virus）、略称EBウイルス、私たちの身の回りで最もよく見られるヘルペスウイルスの1つ、10人中9人が感染しています。長く潜伏する。EBウイルスはリンパ腫、鼻咽頭癌、胃癌など多くの癌を引き起こす可能性がある。本文はウイルスによる癌の基礎医学研究論文である。

在所有与EB病毒相关的癌症中，EB病毒都会表达一种蛋白EBNA1（EB核抗原1）。这种蛋白结合在病毒DNA中的特定序列上，使其能够维持和不断复制。在潜伏感染EBV的细胞中，将EBNA1丰度提高两倍就足以在11q23触发断裂。对EB病毒相关鼻咽癌全基因组测序的检查显示，11号染色体上的结构变体高度富集。EBV的存在也与38种癌症2439个肿瘤中11号染色体重排的富集有关。

学术经纬

2023/04/20
论文
论文标题：Chromosomal fragile site breakage by EBV-encoded EBNA1 at clustered repeats
作者：Li, Julia Su Zhou, Abbasi, Ammal, Kim, Dong Hyun, Lippman, Scott M., Alexandrov, Ludmil B., Cleveland, Don W.
期刊：Nature
发表时间：2023/04/12
数字识别码：10.1038/s41586-023-05923-x
摘要：Epstein–Barr virus (EBV) is an oncogenic herpesvirus associated with several cancers of lymphocytic and epithelial origin1,2,3. EBV encodes EBNA1, which binds to a cluster of 20 copies of an 18-base-pair palindromic sequence in the EBV genome4,5,6. EBNA1 also associates with host chromosomes at non-sequence-specific sites7, thereby enabling viral persistence. Here we show that the sequence-specific DNA-binding domain of EBNA1 binds to a cluster of tandemly repeated copies of an EBV-like, 18-base-pair imperfect palindromic sequence encompassing a region of about 21 kilobases at human chromosome 11q23. In situ visualization of the repetitive EBNA1-binding site reveals aberrant structures on mitotic chromosomes characteristic of inherently fragile DNA. We demonstrate that increasing levels of EBNA1 binding trigger dose-dependent breakage at 11q23, producing a fusogenic centromere-containing fragment and an acentric distal fragment, with both mis-segregated into micronuclei in the next cell cycles. In cells latently infected with EBV, elevating EBNA1 abundance by as little as twofold was sufficient to trigger breakage at 11q23. Examination of whole-genome sequencing of EBV-associated nasopharyngeal carcinomas revealed that structural variants are highly enriched on chromosome 11. Presence of EBV is also shown to be associated with an enrichment of chromosome 11 rearrangements across 2,439 tumours from 38 cancer types. Our results identify a previously unappreciated link between EBV and genomic instability, wherein EBNA1-induced breakage at 11q23 triggers acquisition of structural variations in chromosome 11.

摘要翻译（由计算机程序完成，仅供参考，内容以英文原文为准）：
爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）是一种致癌疱疹病毒，与多种淋巴细胞和上皮来源的癌症相关1，2，3EBV编码EBNA1，其与EBV基因组中18个碱基对的回文序列的20个拷贝的簇结合4，5，6EBNA1也与非序列特异性位点的宿主染色体相关7，从而使病毒持久存在。在这里，我们发现EBNA1的序列特异性DNA结合结构域与EBV样18碱基对不完全回文序列的串联重复拷贝簇结合，该序列包含人类染色体11q23上约21千碱基的区域。重复EBNA1结合位点的原位可视化揭示了有丝分裂染色体上的异常结构，这是固有脆弱DNA的特征。我们证明，EBNA1结合水平的增加在11q23处触发剂量依赖性断裂，产生含有融合着丝粒的片段和无着丝粒远端片段，两者在下一个细胞周期中都被错误地分离成微核。在潜伏感染EBV的细胞中，将EBNA1丰度提高两倍就足以在11q23触发断裂。对EB病毒相关鼻咽癌全基因组测序的检查显示，11号染色体上的结构变体高度富集。EBV的存在也与38种癌症2439个肿瘤中11号染色体重排的富集有关。我们的研究结果确定了EBV和基因组不稳定性之间先前未被重视的联系，其中EBNA1诱导的11q23断裂触发了11号染色体结构变异的获取

所属学科：
医学
药明康德内容团队

还有人不知道这种病毒吗？爱泼斯坦·巴尔病毒（Epstein Barr virus），简称EB病毒，我们身边最常见的疱疹病毒之一，十个人中有九个人感染。

这种病毒很容易通过体液传播，尤其是唾液，因此共用餐具、喝同一杯饮料、亲吻都有可能让这种病毒进入你体内。大部分人可能在童年时期就被感染，好在大多数情况下不会直接感到有什么症状，甚至一辈子都不知道感染过这种病毒。



▲EB病毒感染了全世界90%的人口（图片来源：参考资料[1]；Credit：Mobitec）

然而EB病毒长久潜伏在人体的细胞里，有时也会重新活跃起来，某些情况下只是引起免疫系统里的单核细胞增多。但还有些情况下，EB病毒就不那么“友好”了，可能引起淋巴瘤、鼻咽癌、胃癌等多种癌症。

但作为一种无处不在的致癌病毒，EB病毒究竟是如何影响癌症发展的，人们对其背后的过程却并不清楚，目前也还没有预防和治疗EBV感染的有效方法。

日前，在顶尖学术期刊《自然》发表的一项新研究中，科学家终于发现，原来这种病毒会利用基因组中的“薄弱之处”导致癌症，通过诱导人类11号染色体发生断裂，激活引起癌症的癌基因，并让肿瘤抑制因子失活，降低机体抑制癌症的能力。




其实每个人的基因组中都存在一些被称为“DNA脆性位点”的薄弱之处。这些特殊的区域在DNA复制时更容易发生突变或在染色体上形成间隙和断裂。有些脆性位点很罕见，有些则很常见，但都与疾病有关，比如遗传疾病或各种癌症。

先前的研究发现，在所有与EB病毒相关的癌症中，EB病毒都会表达一种蛋白EBNA1（EB核抗原1）。这种蛋白结合在病毒DNA中的特定序列上，使其能够维持和不断复制。

而在这项新研究中，科学家们发现，EBNA1在人类细胞的11号染色体上找到了一处富含重复序列的区域，其序列特征与EBNA1结合的病毒DNA序列类似，因此EBNA1会结合上去。而随着结合的EBNA1蛋白增多，这个区域就成为一个脆性位点，触发染色体断裂。实验结果显示，在感染了EBV的细胞中，将EBNA1丰度提高2倍就足以触发11号染色体在该位置发生断裂。



▲EBNA1通过其DNA结合域（红色）结合在人类染色体上富集的重复性识别序列（粉色）上（图片来源：参考资料[1]）

研究论文的主要作者之一、加州大学圣地亚哥分校（UCSD）的Don Cleveland教授指出，“这是首次证明了‘DNA脆性位点’如何能被选择性触发。”

研究人员还进一步分析了人类的基因组测序数据。在涵盖38种癌症、近2500份全基因组测序数据中，他们发现，与EB病毒密切相关的鼻咽癌病例中，11号染色体上均密集出现结构变异；其他携带EB病毒的肿瘤样本中，11号染色体重排现象也很常见。



▲潜伏的EB病毒通过EBNA1诱导染色体断裂的示意图（图片来源：参考资料[1]）

根据研究者的分析，EBNA1能否诱导11号染色体发生断裂并进而促进癌症的发展，取决于感染后潜伏在细胞内的EB病毒产生了多少EBNA1，以及每个人11号染色体上可以被EBNA1结合的特定序列有多少。

论文总结说，这项研究确定了EB病毒与基因组不稳定性之间有着先前未被重视的重要关联。而这些发现也为将来提供了一条线索，用来筛查EB病毒相关疾病发展的危险因素。此外，阻断EBNA1与染色体特定序列的结合，也可以有助于已感染该病毒的人预防EB病毒引起的癌症。


参考资料：

[1] Julia Su Zhou Li et al., (2023) Chromosomal fragile site breakage by EBV-encoded EBNA1 at clustered repeats. Nature Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-023-05923-x

[2] How a virus causes chromosomal breakage, leading to cancer. Retrieved Apr. 17, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/986075

https://www.nature.com/articles/s41586-023-05923-x

https://www.linkresearcher.com/t ... 7-b06d-899f36fbd687



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