《自然》：为了下一代卵母细胞抑线粒体代谢 低代

顾汉现

《自然》：为了下一代，这种人体细胞掌握了寄生植物的生存策略  节能低代

卵母细胞通过抑制复合物 I 来维持无 ROS 的线粒体代谢。

学术经纬

2022/07/22
论文
论文标题：Oocytes maintain ROS-free mitochondrial metabolism by suppressing complex I
作者：Aida Rodríguez-Nuevo, Ariadna Torres-Sanchez, Juan M. Duran, Cristian De Guirior, Maria Angeles Martínez-Zamora & Elvan Böke
期刊：Nature
发表时间：2022/07/20
数字识别码：10.1038/s41586-022-04979-5
摘要：Oocytes form before birth and remain viable for several decades before fertilization1. Although poor oocyte quality accounts for most female fertility problems, little is known about how oocytes maintain cellular fitness, or why their quality eventually declines with age2. Reactive oxygen species (ROS) produced as by-products of mitochondrial activity are associated with lower rates of fertilization and embryo survival3,4,5. Yet, how healthy oocytes balance essential mitochondrial activity with the production of ROS is unknown. Here we show that oocytes evade ROS by remodelling the mitochondrial electron transport chain through elimination of complex I. Combining live-cell imaging and proteomics in human and Xenopus oocytes, we find that early oocytes exhibit greatly reduced levels of complex I. This is accompanied by a highly active mitochondrial unfolded protein response, which is indicative of an imbalanced electron transport chain. Biochemical and functional assays confirm that complex I is neither assembled nor active in early oocytes. Thus, we report a physiological cell type without complex I in animals. Our findings also clarify why patients with complex-I-related hereditary mitochondrial diseases do not experience subfertility. Complex I suppression represents an evolutionarily conserved strategy that allows longevity while maintaining biological activity in long-lived oocytes.

所属学科：
生物
▎药明康德内容团队编辑


省电节能，超长待机！这说的不是什么新款手机，而是我们每个人生命之初都依赖的一种细胞：卵母细胞。

卵母细胞是哺乳动物生育的基础，它们经历一系列成熟阶段，最终形成卵细胞。未成熟的卵母细胞在胚胎期就已经形成，然后进入停滞状态，在卵巢内长时间休眠，直到受激素调节完成减数分裂，达到完全成熟。人类作为一种长寿的陆地哺乳动物，卵母细胞储备在体内保持初始状态的时间可长达五十年左右。

在如此“超长待机”的过程中，卵母细胞不仅保持其生殖潜力，为了下一代的健康，还需要避免产生不必要的突变。日前，《自然》杂志发表的一篇论文揭示，未成熟的卵母细胞可以跳过某些基本代谢反应，保持一种特殊的节能状态，从而减少细胞损伤。研究主要作者Aida Rodriguez博士说：“这是一种在动物细胞中从未见过的全新范例。”



研究人员结合实时成像、蛋白质组学和生化技术等检查了人类卵母细胞的能量产生过程，发现线粒体的基本代谢过程与其他类型的动物细胞都不一样。

我们知道，线粒体是细胞内的动力工厂，是主要的供能来源。而要启动能量生产所需的一系列反应，需要一种叫做线粒体复合物I（complex I）的分子机器。过去的研究发现，小到酵母，大到蓝鲸，这些生物体的细胞都需要线粒体复合物I起作用。然而，研究人员发现，卵母细胞中却几乎不存在线粒体复合物I。

在另一种更容易获取的动物卵母细胞，即模式动物非洲爪蟾的卵母细胞中，研究人员也验证了这一点。



▲其他类型的细胞（左）的线粒体产生能量涉及5个复合物，而休眠的卵母细胞（右）缺少复合物I（图片来源：参考资料[2]）

这种“节能”模式的好处也非常明显：减少了活性氧ROS的产生。ROS是线粒体活动的副产物，也是细胞损伤的一个主要来源，不断积累的ROS会破坏DNA导致基因突变和细胞死亡。

也就是说，未成熟的人类卵母细胞通过改变基本的代谢反应，避免产生有害的活性氧，从而能够在卵巢中保持长达50年的休眠而不丧失生殖能力。



▲活细胞成像显示人类卵泡：外层是颗粒细胞，起支持作用，中间是卵母细胞；红色显示活性氧的活性，卵母细胞中几乎不存在活性氧（图片来源：参考资料[1]）


研究人员指出，这一新发现解释了很多疾病中观察到的现象。例如，与线粒体功能缺陷有关的一些疾病常会导致不育，不过一些与线粒体复合体I缺陷有关的线粒体病（如Leber遗传性视神经病变）中，患病女性的生育能力就没有降低。

新发现也为治疗女性不孕指出了新的研究方向。通讯作者Elvan Böke博士指出：“四分之一的女性不孕病例找不到原因，这说明我们对女性生殖的理解还存在巨大的知识缺陷。我们的目标是，通过发现卵母细胞常年保持健康的策略（例如缺少线粒体复合物I），找出这些策略为什么会随着年龄增长而最终失效。”

除此之外，新发现还可能为接受癌症治疗的女性患者提出保护生殖细胞功能的新策略。“已有人提出使用线粒体复合物I抑制剂抗肿瘤的方案，如果未来的研究证明了这些抑制剂的抗癌前景，那么它们靶向癌细胞的同时还可以不伤害卵母细胞。”Böke博士解释。

在没有线粒体复合物I的情况下，长期待机的卵母细胞是如何获取能量来维持活动的呢？至于这个问题，就留待科学家后续研究了。有趣的是，他们发现卵母细胞的这种策略和一种常出现在圣诞花环上的寄生植物——槲寄生的细胞是一样的。


参考资料：
[1] Aida Rodriguez-Nuevo et al., (2022) Oocytes maintain ROS-free mitochondrial metabolism by suppressing complex I. Nature Doi: 10.1038/s41586-022-04979-5
[2] Deepak Adhikari & John Carroll. A self-defence strategy for long-lived eggs. Nature (2022) Doi: https://doi.org/10.1038/d41586-022-01642-x
[3] Human eggs remain healthy for decades by putting ‘batteries on standby mode’. Retrieved July 20, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/958957

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卵母细胞
能量产生
基本代谢过程
线粒体
线粒体复合物I（complex I）



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