《自然》:重编码人类胰岛细胞植入可缓解小鼠糖尿病 α γ

顾汉现

作者：Pedro Herrera 来源：《自然》

发布时间：2019/2/16 12:52:04

重编码人类胰岛细胞可缓解小鼠糖尿病

《自然》在线发表的一篇论文报道称，可以重编码人类α和γ胰岛细胞，使之产生胰岛素。通常，只有胰岛β细胞可以产生胰岛素。将经过修饰的细胞植入患有糖尿病的小鼠体内后，小鼠的糖尿病症状有所缓解。

细胞受激后转化为不同的细胞类型是动物中广泛存在的一种再生策略，但在哺乳动物中记录很少。在小鼠中，如果分泌胰岛素的胰岛β细胞被破坏，则胰岛中的非β细胞可以产生胰岛素。目前尚不清楚人类胰岛细胞是否能表现出相同的可塑性。

瑞士日内瓦大学的Pedro Herrera及其同事研究了来自糖尿病和非糖尿病供体的人类胰岛α和γ细胞是否可以经过重编码而产生响应葡萄糖的胰岛素。作者报告说，增加两种关键转录因子（Pdx1和MafA）的表达，能使细胞产生胰岛素——这是人类成熟的胰岛非β细胞可塑性的第一个直接证据。

之后，研究人员测试了这些产生胰岛素的人类α细胞是否可以减轻缺乏胰岛β细胞的Ⅰ型糖尿病小鼠的临床症状。将来自多个供体的产生胰岛素的α细胞移植进入小鼠体内后，小鼠的葡萄糖耐量、分泌和血液水平均正常化。移植后，细胞继续分泌胰岛素长达6个月。

这些发现提供了有关人类胰岛细胞可塑性的概念证据。培养这种可塑性以替代缺失的细胞群或代表了一种治疗糖尿病和其他退行性疾病的潜在方法。（来源：中国科学报 唐一尘）

相关论文信息：DOI: 10.1038/s41586-019-0942-8

https://www.nature.com/articles/ ... itional-information

http://paper.sciencenet.cn/htmlp ... 61252423449183.shtm



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顾汉现

Nature：治疗糖尿病新希望！首次让人胰腺中的α细胞和γ细胞产生和分泌胰岛素

2019-02-19 20:13

2019年2月19日讯/生物谷BIOON/---生物学教科书告诉我们，成体细胞类型在分化时获得的身份保持固定不变。在一项新的研究中，来自瑞士日内瓦大学（UNIGE）的研究人员首次通过诱导产生非胰岛素（non-insulin，除胰岛素之外的激素）的人胰腺细胞在改变它们的功能后以一种可持续的方式产生胰岛素，证实人类细胞的适应能力比以前认为的要大得多。而且，这种可塑性并不是人体胰腺细胞所独有的。相关研究结果于2019年2月13日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Diabetes relief in mice by glucose-sensing insulin-secreting human α-cells”。

图片来自Pedro Herrera , UNIGE。

人类胰腺含有几种类型的内分泌细胞（α、β、δ、ε和Υ），它们产生不同的激素来调节血糖水平。这些细胞聚集在一起，形成较小的称为胰岛的细胞簇。当在没有功能性β细胞的情况下，血糖水平不再得到控制时，糖尿病就产生了。日内瓦大学医学院的Pedro Herrera教授及其团队已在小鼠身上证实了胰腺能够通过一种自发性改变其他胰腺细胞的身份的机制来再生新的产生胰岛素的细胞。但是人类是否也如此呢？是否有可能人为地促进这种转变呢？

从一种激素到另一种激素：一种长期的变化

为了探索人体细胞是否具有这种适应能力，Herrera团队使用来自糖尿病供者和非糖尿病供者的胰岛。他们首先对不同细胞类型进行分类，着重研究了其中的两种：α细胞（产生胰高血糖素的细胞）和Υ细胞（产生胰多肽的细胞）。Herrera 解释道，“我们将我们获得的细胞分成两组：在一组细胞中，我们仅引入一种荧光细胞示踪剂，在另一组细胞中，我们添加了表达β细胞特异性胰岛素转录因子的基因。”

这些研究人员随后用一种细胞类型一次重建“假胰岛（pseudo-islet）”，以便准确研究它们的行为。论文第一作者、日内瓦大学医学院遗传医学系研究员Kenichiro Furuyama说，“我们首次观察到细胞聚集在一起甚至形成单型假胰岛，促进与胰岛素产生相关的某些基因表达，就像这些非β细胞自然地检测胰岛中其他类型的细胞不存在一样。然而，为了让这些细胞开始产生胰岛素，我们不得不人工地促进一到两个关键的β细胞基因表达。”在这项实验开始一周后，30％的α细胞在葡萄糖刺激下产生并分泌胰岛素。在相同的处理下，Υ细胞在葡萄糖刺激下更有效和更多地产生并分泌胰岛素。

在接下来的实验中，这些研究人员将这些经过基因修饰的人α细胞产生的单型假胰岛移植到糖尿病小鼠体内。Herrera高兴地说道，“人体细胞经证实是非常有效的。这些小鼠恢复了！正如预期的那样，当移除这些人体细胞移植物后，它们再次患上糖尿病。我们利用来自糖尿病供者和非糖尿病供者的细胞获得了相同的结果，这就表明这种可塑性不会受到这种疾病的破坏。此外，它能够长期地起作用：在移植6个月后，这些经过基因修饰的假胰岛持续分泌人胰岛素来应对较高的葡萄糖水平。”

对自身免疫性糖尿病更具抵抗力的细胞

对这些经过基因修饰后变成胰岛素产生细胞（即产生胰岛素的细胞）的细胞的详细分析结果表明它们保持接近于α细胞的细胞身份。自身免疫性糖尿病（即1型糖尿病）的特征在于患者免疫系统破坏产生胰岛素的β细胞。鉴于这些经过基因修饰的α细胞不同于β细胞，这些研究人员随后想知道这些α细胞是否也会受到自身免疫反应的破坏。为了测试它们的抵抗力，他们将这些α细胞与来自1型糖尿病患者的T细胞共培养。他们发现这些经过基因修饰的α细胞引发了较弱的免疫反应，因此它们相比于天然的β细胞更不容易遭受破坏。”

如今，胰腺移植（通过移植整个胰腺或者优选地仅移植胰岛）是在非常严重的糖尿病患者中进行的，这是一种侵入性较小的方法。这种技术非常有效，但有它的局限性：与任何移植一样，它与免疫抑制治疗联合进行。即便如此，这些移植的细胞在几年后就消失了。

Herrera强调道，“使用人体这种内在的再生能力的想法在这项研究中是有意义的。然而，在根据我们的发现开发相应的治疗方法之前，还存在着许多障碍。我们必须找到一种方法--药物或基因疗法---在不影响其他细胞类型的情况下，刺激患者自身胰腺内相关细胞的这种身份变化。”这条路将是漫长的而又艰巨的。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Kenichiro Furuyama et al. Diabetes relief in mice by glucosesensing insulin-secreting human α-cells. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-0942-8.

https://www.nature.com/articles/s41586-019-0942-8

http://news.bioon.com/article/6733980.html