2018年12月Science期刊的亮点研究 巨噬爆裂杀菌焦亡

邓文龙

2018年12月Science期刊不得不看的亮点研究

2018-12-31 23:55

2018年12月31日/生物谷BIOON/---2018年12月份即将结束了，12月份Science期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。

1.Science：CRISPRa加入肥胖之战，无需对基因组进行编辑就能对抗肥胖
doi:10.1126/science.aau0629

在一项重要的新研究中，来自美国加州大学旧金山分校的研究人员证实CRISPR疗法可以在不切割DNA的情况下减少体内的脂肪。他们利用一种经过修饰的CRISPR版本提高某些基因的活性，从而阻止携带着导致极端体重增加易于发生的基因突变的小鼠出现重度肥胖。重要的是，他们实现了持久的体重控制，而无需对小鼠基因组进行一次基因编辑。相关研究结果于2018年12月13日在线发表在Science期刊上，论文标题为“CRISPR-mediated activation of a promoter or enhancer rescues obesity caused by haploinsufficiency”。

CRISPRa示意图，图片来自ACS Chem Biol. 2018 Feb 16;13(2):406-416。

基因SIM1或MC4R---两个在调节饥饿和饱腹感中起着至关重要作用的基因---的单个拷贝发生突变在重度肥胖患者中是经常观察到的。当这些基因的两个拷贝都起作用时，人们通常能够控制他们的食物摄入。但是基因突变能够让其中的一个拷贝失去功能，这迫使人体完全依赖于单个正常的基因拷贝，然而这个正常的基因拷贝本身无法足够地发出饱食信号，这就使得受到影响的个人具有无休止的食欲。结果就是他们无法控制他们的食物摄入并最终导致重度肥胖。但是，CRISPR技术取得的最新进展可能提供一种治疗方案。

在这项新的研究中所涉及的这种技术是一种称为CRISPR介导激活（CRISPR-mediated activation, CRISPRa）的技术。它是由加州大学旧金山分校细胞与分子药理学教授Jonathan Weissman博士及其团队开发出来的，它与常规CRISPR的不同之处在于它不会对宿主基因组进行切割。它保持了常规CRISPR的引导系统，这种引导系统经编程后能够靶向特定的DNA序列，但是将与一串短肽（即SunTag array）融合在一起的没有切割活性的Cas9（dCas9）替换常规CRISPR中的有切割活性的Cas9。当CRISPRa找到其靶DNA序列时，这一串短肽能够在细胞中招募转录激活因子，从而促进特定基因表达，但是没有发生基因编辑。

接受CRISPRa治疗的小鼠在体重上要比未治疗的小鼠减轻30％至40％。这种效果也是持久性的。这些研究人员对这些小鼠进行了10个月的监测---这是小鼠正常寿命的一小部分---并且发现那些接受CRISPRa单次治疗的小鼠在监测期间保持了健康的体重。

2.Science：重大进展！揭示DNA甲基化增强基因转录机制   (?)
doi:10.1126/science.aar7854

DNA甲基化通常抑制基因转录，但是在某些情况下，它也激活基因转录。无论是哪种情形，DNA甲基化的下游因子仍然在很大程度上是未知的。

在一项新的研究中，来自美国、中国和德国的研究人员通过使用比较相互作用组学（comparative interactomics）方法，在拟南芥中分离出与发生甲基化的DNA相结合的蛋白。两种SU(VAR)3-9同源蛋白--转录抗沉默因子SUVH1和SUVH3---是潜在的甲基化读取蛋白（methylation reader）。SUVH1和SUVH3在体外结合发生甲基化的DNA，在体内与常染色体甲基化存在关联，而且与两个含DNAJ结构域的同源蛋白DNAJ1和DNAJ2结合在一起形成一种复合物。DNAJ1的异位招募会增强植物、酵母和哺乳动物中的基因转录。

因此，蛋白SUVH1和SUVH3结合到发生甲基化的DNA上，并招募DNAJ1和DNAJ2来增强邻近的基因表达，从而抵消转座子插入到基因附近产生的抑制作用。这表明通过平衡抑制转录的作用和激活转录的作用，DNA甲基化能够发挥着微调基因表达的作用。

3.Science：重大进展！揭示功能多样化的V型CRISPR-Cas系统
doi:10.1126/science.aav7271

在一项新的研究中，来自美国Arbor生物技术公司（Arbor Biotechnologies）的研究人员鉴定出Cas12蛋白的其他成员：Cas12c、Cas12g、Cas12h和Cas12i展现出RNA引导的双链DNA（dsDNA）干扰活性。Cas12i对crRNA间隔序列的互补链和非互补链表现出显著不同的切割效率，从而主要导致dsDNA切口。作为一种核糖核酸酶（RNase），Cas12g表现出RNA指导的靶向切割RNA活性，此外还附带具有非特异性地反式切割单链DNA（ssDNA）的活性。

这项研究揭示出V型CRISPR-Cas的不同进化途径中出现多能多样性，这会扩展CRISPR工具箱。

4.Science：揭示巨噬细胞自我牺牲保护我们免受细菌入侵机制
doi:10.1126/science.aau2818

挪威科技大学分子炎症研究中心的Egil Lien教授选择专注于一种非常有害的称为鼠疫耶尔森菌（Yersinia pestis）的细菌，它是黑死病爆发背后的罪魁祸首。是的，这种细菌在十四世纪杀死了欧洲三分之一的人口。鉴于这种细菌是一种非常具有欺骗性的细菌，Lien特别指出他将终生研究它。鼠疫耶尔森菌操纵人体免疫系统，从中隐藏起来，而且还会杀死人体免疫系统中使用的细胞。

图片来自Wikipedia。

如今，Lien、博士生Pontus Ørning和其他的研究同事们针对当耶尔森菌和沙门氏菌等细菌处于活跃最高峰时人体会发生什么取得新的发现。这种信息是比较重要的，这不仅是因为耶尔森菌仍然存在着以及抗生素耐药性是一个日益严重的问题，而且还是因为这种新的知识可能被用来研究其他的疾病。这种知识可能也被用来开发更有效的药物。相关研究结果发表在2018年11月30日的Science期刊上，论文标题为“Pathogen blockade of TAK1 triggers caspase-8–dependent cleavage of gasdermin D and cell death”。

这些研究人员报道巨噬细胞实际上会自我爆裂，从而释放出能够抵抗入侵细菌及其造成的损伤的蛋白。这种自我爆裂还会提醒其他的免疫细胞，即巨噬细胞牺牲自我让其他细胞知道正在发生什么。这个过程被称为细胞焦亡（pyroptosis）。具体而言就是，巨噬细胞在它们的表面上形成小孔。这导致水流入细胞中，使之膨胀直至爆裂。当它们发生自我爆裂时，它们也会释放抑制入侵细菌生长和提醒其他细胞的物质。这是非常有效的，对吗？

狡猾的耶尔森菌知道这一切，并试图伪装自己并分泌解毒剂。这些研究人员发现人体知道耶尔森菌伪装自己。他们解释道，巨噬细胞以一种之前未被理解的方式启动一种备用机制。
http://science.sciencemag.org/content/362/6418/1064
http://www.bioon.com/article/6731298.html

5.Science：我国科学家通过优化单细胞多组学测序技术分析结直肠癌异质性
doi:10.1126/science.aao3791

在一项新的研究中，来自中国北京大学第三医院、北京未来基因诊断高精尖创新中心和北大-清华生命科学联合中心和的研究人员发现利用优化的单细胞多组学测序能够更好地揭示结直肠癌异质性。相关研究结果发表在2018年11月30日的Science期刊上，论文标题为“Single-cell multiomics sequencing and analyses of human colorectal cancer”。在这项研究中，他们描述了他们的理解结直肠癌进展的独特方法。论文通讯作者为北京大学的汤富酬（Fuchou Tang）教授、乔杰（Jie Qiao）院士和付卫（Wei Fu）教授。

这些研究人员指出，大多数关于结直肠癌进展的遗传学研究都涉及到探究基因表达。他们提出还需更多的研究来了解结直肠肿瘤是如何转移的。为了实现这一点，他们开发了一种允许在单个细胞中同时分析拷贝数变化、甲基化和基因表达的测序方法---这种方法将单细胞测序数据与来自染色体构象的信息、表观遗传数据和肿瘤细胞的其他特征相结合在一起。

这项研究是真正理解癌症转移机制的长期努力的第二步，尤其是在结直肠癌中。两年前，这些研究人员开发出单细胞三重组学测序技术（single-cell triple omics sequencing, scTrio-seq）。利用这种技术，他们已能够从来自癌症患者的25个细胞中收集关于基因表达、CpG位点甲基化和拷贝数变化的信息（Cell Research, 2016, doi:10.1038/cr.2016.23）。

在这项新的研究中，这些研究人员将细胞数量提高到1900个，并提高了这种检测方法的效率。这项研究包括收集来自12名患者的细胞样本，随后分析它们，其中的10名患者提供来自原发性癌症和转移性癌症的细胞数据。通过使用来自这两种来源的细胞数据，他们能够分离出和鉴定因每个患者中发生的突变而产生的遗传谱系。他们使用甲基化数据和拷贝数信息来识别这些遗传谱系，这允许他们能够追踪它们从原发性肿瘤细胞转变为转移性癌细胞时所经历的进化变化。

6.Science：科学家揭示为何不同人群机体伤口愈合方式不同？
doi:10.1126/science.aar2971

近日，一项刊登在国际杂志Science上的研究报告中，来自耶鲁大学的科学家们通过研究发现，在机体伤口修复过程中，赋予皮肤弹性和强度的细胞间的差异或许能够帮助解释为何不同个体的伤口愈合方式不同。

成纤维细胞是形成皮肤下蛋白结构的主要细胞，此前研究人员认为这些成纤维细胞的功能是一样的，然而这项研究中，研究人员发现，成纤维细胞亚群或能解释为何老年人的皮肤再生能力较弱，以及机体特殊类型疤痕的形成方式。研究者Valerie Horsley教授说道，这些细胞亚群或能解释不同个体机体所具有的不同愈合潜能。

文章中，研究人员对成纤维细胞的遗传特性进行了分析，并且观察了其在小鼠和人类机体中的功能及效应，结果发现，在机体老化过程中这些细胞对损伤和改变的反应会表现出多种差异；比如当机体出现损伤后，一类在正常情况下产生脂肪细胞的成纤维细胞亚群就会开始形成疤痕组织用以修复皮肤组织，更有意思的是，研究者还发现，相比小鼠皮肤而言，这些成纤维细胞在人类皮肤组织中的水平会发生下降，这或许就能够解释为何人类身上的疤痕要比小鼠多。

此外，研究人员还阐明了巨噬细胞在帮助机体抵御感染、伤口愈合以及疤痕形成上所扮演的关键角色，在组织再生高峰期出现的巨噬细胞会选择性地向成纤维细胞亚群发送信号，人类机体的疤痕组织中含有大量巨噬细胞和成纤维细胞亚群，而这些细胞都会因老年小鼠机体伤口愈合不良而发生减少。

7.Science：对神经母细胞瘤的临床表型进行分类，有望开发出更有效的治疗方法
doi:10.1126/science.aat6768

在一项新的研究中，德国研究人员可能发现了一种更好的方法来治疗神经母细胞瘤（neuroblastoma）患者。相关研究结果发表在2018年12月7日的Science期刊上，论文标题为“A mechanistic classification of clinical phenotypes in neuroblastoma”。

图片来自Dr. Maria Tsokos, National Cancer Institute。

为了更多地了解神经母细胞瘤侵袭性背后的原因，这些研究人员收集了400多个神经母细胞瘤样品，分析它们的DNA，包括寻找参与维持染色体端粒的基因突变。他们发现这些基因突变与神经母细胞瘤的侵袭性之间存在相关性。低风险的神经母细胞瘤经常缺乏此类基因突变。中度风险的神经母细胞瘤更可能具有此类基因突变。高风险的神经母细胞瘤也具有此类基因突变，但是它们在其他的关键基因通路（比如RAS和/或p53通路）中发生突变。

8.Science：重磅！揭示细菌存留细胞在抗生素治疗期间破坏宿主免疫防御机制
doi:10.1126/science.aat7148

在一项新的研究中，来自英国伦敦帝国理工学院的研究人员揭示出沙门氏菌中称为存留细胞（persister cell）的细菌细胞如何操纵我们的免疫细胞。这可能有助于揭示为何尽管服用抗生素，一些患者所患的疾病仍然会反复发作，并且可能为寻找从体内清除这些细菌存留细胞的方法开辟新的途径。相关研究结果发表在2018年12月7日的Science期刊上，论文标题为“Salmonella persisters undermine host immune defenses during antibiotic treatment”。论文通讯作者为伦敦帝国理工学院MRC分子细菌学与感染中心的Sophie Helaine博士。论文第一作者为伦敦帝国理工学院MRC分子细菌学与感染中心的Peter Hill博士和Daphne Stapels博士。

每当沙门氏菌等细菌侵入人体时，许多细菌在应对免疫系统的攻击时会进入一种休眠模式，这意味着它们不会被抗生素杀死。这些细菌存留细胞停止复制，并且能够在这种休眠的“睡眠细胞（sleeper-cell）”状态下保持数天、数周甚至数月的时间。当停止抗生素治疗时，如果这些细菌存留细胞中的一些细胞苏醒过来，那么它们能够引发另一次感染。

在这项新的研究中，这些研究人员发现这些细菌存留细胞虽然潜伏在人体的巨噬细胞中，但实际上也能够削弱它们的杀伤能力。Hill解释道，“在此之前，人们认为这些细菌存留细胞已完全处于休眠状态。然而，我们揭示出的现实更为可怕。它们从内部瓦解了免疫防御，削弱了巨噬细胞的杀伤能力。要知道巨噬细胞是我们抵抗感染的关键部分。这意味着一旦抗生素治疗停止，它们可能为另一次感染甚至是另一种细菌或病毒的全新感染，创造了一个更有利的环境。”

9.Science：新研究有助于杀死肝脏中的疟原虫
doi:10.1126/science.aat9446; doi:10.1126/science.aav7479

在最近发表在“科学”杂志上的最新研究中，这些研究人员解剖了数十万只蚊子，以清除它们内部的疟原虫。之后，他们将每个疟原虫在管中分离并用不同的化合物处理 - 总共500,000个实验。

图片来源： Sanaria Inc., in Rockville。

经过大约六年的工作，这些研究人员已经确定了631种用于“化学疫苗”的候选分子 - 一种允许身体产生抗体的正常疫苗。如今，他们需要确认所识别的631种分子中哪一种能够真正消灭这种全球性的祸害。

10.Science期刊及其子刊10篇论文揭示神经精神疾病的根源
迄今为止对人类大脑开展的最全面的基因组分析针对它在发育期间经历的变化、它在个体之间的差异以及自闭症谱系障碍和精神分裂症等神经精神疾病的根源提出了新的见解。

对将近2000个大脑的多研究机构分析将大脑发育和功能的复杂编排整合在一起。2018年12月14日，有10项研究发表在Science期刊及其两个子刊Science Advances和Science Translational Medicine期刊上。其中的4项重要研究是由来自耶鲁大学各种学科的研究人员领导的。耶鲁大学正在发起一项雄心勃勃的将神经科学与数据科学结合在一起的计划。这4项研究解释了15个研究机构正在采用一系列新工具来寻找神经精神疾病（neuropsychiatric disease）的分子基础---这是美国国家卫生研究院（NIH）在2015年成立的PsychENCODE联盟的目标。

根据耶鲁大学生物医学信息学教授Mark Gerstein领导的两项研究，针对单个基因的活性和在发育过程中控制它们的调节网络收集的数据允许数据科学家们能够评估精神分裂症和躁郁症等疾病的风险，而且评估的准确性要比针对已知的遗传风险变异（genetic risk variant）的传统分析高出6倍。

研究人员还发现，这些遗传风险变异能够在发育早期和一生中影响基因的功能，但是更可能以症状的形式自我表现出来，这是因为它们在不同的发育阶段形成不同的网络或模块。

耶鲁大学神经科学教授Nenad Sestan及其团队在两项研究中解释了为什么患上自闭症和精神分裂症等许多神经精神疾病的风险会随着时间的推移而发生变化。（生物谷 Bioon.com）



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