Nat:乳腺癌全新疗法 抑PF或SR蛋磷酸化

顾汉现

Nature：癌症百年谜题终遭破解 有望带来乳腺癌全新疗法

PFKFB4可能通过给SRC-3添加上磷酸基团，让后者变成一个癌症驱动蛋白。换句话说，如果我们能消除或抑制PFKFB4，就有望“关闭”潜在的致癌变化。在小鼠模型中，这一假设得到了验证。研究人员们发现，如果移除肿瘤里的PFKFB4或SRC-3，就几乎能彻底消除乳腺癌的复发和转移。此外，抑制SRC-3的磷酸化也能起到同样的效果。这些研究表明PFKFB4介导的SRC-3磷酸化的确是诱发癌症的关键，也为未来的癌症疗法开发提供了两个潜在靶点  抑PF SR蛋

来源：学术经纬 2018-04-04 12:38

大约在100年前，著名的生理学家Otto Warburg教授与他的同事们发现了癌细胞一个有趣的现象：和正常细胞相比，癌细胞要消耗更多的葡萄糖。这听起来很合理——癌细胞是一类需要快速分裂和增殖的恶性细胞，当然需要更多的能量。

可是对这些癌细胞的进一步分析，却催生了一个巨大的谜题：我们知道细胞主要有两种代谢葡萄糖的方式，一种是通过线粒体的有氧呼吸，另一种则是发酵（无氧途径的一种）。前者产生能量（ATP）的效率要远高于后者。但令人意外的是，将近80%的癌细胞会使用发酵来获取能量。为什么癌细胞不用效率更高的代谢方式呢？这个被称为“Warburg效应”的问题深深困扰了百年来的癌症科学家们。

来自著名癌症研究机构贝勒医学院（Baylor College of Medicine）的一支团队意外地发现了这个问题的答案。这项研究的主要负责人之一Bert O'Malley教授曾在多年前与团队一道发现了一种叫做SRC-3的转录调控蛋白。这类蛋白在大部分癌细胞里会过量表达，而它会进一步“启动”引起异常生长、癌症转移、乃至癌症耐药的基因，可以说是部分癌症的一大罪魁祸首。

研究人员们也发现，癌细胞往往会“改造”SRC-3蛋白。比如，如果在SRC-3蛋白上加上一个磷酸基团，这个蛋白的活性就会大大增加，诱导肿瘤产生。这个磷酸基团又会进一步提高SRC-3的转录水平，形成恶性循环……

那么，细胞里的哪些“共犯”会提高SRC-3的活性呢？研究人员们通过筛选，发现一种叫做PFKFB4的蛋白起到了主要的调控作用。这让研究人员大为意外。

“这完全出乎我们的预料，”该研究的第一作者Subhamoy Dasgupta博士说道：“我们只知道PFKFB4能给Warburg通路里的糖分子添加磷酸基团。没有人想到它居然还能给蛋白质添加磷酸基团！”

更令人激动的发现还在后头！研究人员们意识到，PFKFB4可能通过给SRC-3添加上磷酸基团，让后者变成一个癌症驱动蛋白。换句话说，如果我们能消除或抑制PFKFB4，就有望“关闭”潜在的致癌变化。在小鼠模型中，这一假设得到了验证。研究人员们发现，如果移除肿瘤里的PFKFB4或SRC-3，就几乎能彻底消除乳腺癌的复发和转移。此外，抑制SRC-3的磷酸化也能起到同样的效果。这些研究表明PFKFB4介导的SRC-3磷酸化的确是诱发癌症的关键，也为未来的癌症疗法开发提供了两个潜在靶点。

这个今日在线发表在顶尖学术期刊《自然》上的研究回答了百年来困扰肿瘤学家的难题。“癌细胞明明需要大量的能量来维持生长，为什么它们还倾向使用产生ATP较少的通路？Warburg通路对癌细胞来说难道能带来什么优势吗？我们的研究吹散了这些谜团。” O'Malley教授说道。

原来，癌细胞早就做出了选择。诚然，他们选择的代谢通路产生能量的效果不高，但却能极大地帮助它们扩散与转移。很不幸，狡诈的癌细胞选择的道路对癌症扩散是有利的。

但一旦识破癌细胞的策略，我们就有望带来新的抗癌方法。“这项研究的有趣之处在于我们解决了这个百年来的谜题。我们的发现也能带来更多未来疗法的靶点。考虑到乳腺癌的复发与转移是临床上的一大挑战，这些潜在新疗法非常重要。” O'Malley教授补充道。(生物谷Bioon.com）

http://news.bioon.com/article/6720068.html



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邓文龙

《自然》重磅：癌细胞能量来源百年谜团告破！选择能效低的供能方式，竟然是为了转移的更爽

来源：奇点糕 2018-04-05 16:19

如果说人体是一架精密运行的机器，那么癌细胞无疑就是其中的捣蛋分子。它们到处乱逛、侵占资源，还要拉拢健康细胞离经叛道，加入搞破坏的行列。

这些古怪的细胞有很多匪夷所思的地方，其中一个就是它们的能量来源。根据著名的Warburg效应，癌细胞偏向于使用低能效的糖酵解供能。攻城掠地需要大量的能量，为何癌细胞放着足够的氧气不用，偏偏要选择看起来性价比很低的糖酵解呢？

有句俗话叫做无利不起早。我们讲过那么多癌细胞狡猾奸诈的故事，人类之敌怎么可能在这么重要的事情上犯傻呢！

今天顶级期刊《自然》突然更新的就是这样一项重磅研究：贝勒医学院Bert O’Malley教授团队终于破解了癌细胞有氧环境下依旧选择糖酵解供能的谜团！研究者首次发现糖酵解过程的关键果糖激酶PFKFB4竟然也能够修饰蛋白质！该酶可以作用于转录激活蛋白SRC-3，增加其转录活性，进而成为乳腺癌细胞增殖和转移的帮凶[1]！

研究者发现，消融肿瘤组织中的PFKFB4或SRC-3，可以几乎完全消除乳腺癌复发和转移的可能。通过修改SRC-3使其不能被PFKFB4修饰，也达到了同样的效果。

Bert O'Malley教授

分子内分泌学之父

1924年，德国生理学家Otto Warburg提出了（比起诺奖）让他留名后世的理论——Warburg效应。他认为，癌细胞之所以生长速度远大于正常细胞，就是因为能量的获取方式不同。一般，正常细胞会选择有氧呼吸的方式供能，而癌细胞却倾向于使用糖酵解。所以癌细胞的线粒体应当与正常细胞有所不同，这种差异应该就是癌症真正的起源。

要知道，同样是一分子葡萄糖，有氧呼吸能够产生36分子ATP，但是糖酵解就只能产生2分子ATP。高达十几倍的能量差距啊，更何况癌细胞疯狂增殖、流窜，这都需要大量的能量。癌细胞为什么要选择这种效率低下的途径？

无疑，这是个反直觉的理论，因此Warburg也“收获”了大量来自同行的口诛笔伐。现在主流研究者一般认为，癌症为突变引起。在恶性转化过程中，基因突变导致表达的变化，进而造成细胞的无节制生长。而代谢选择的变化，只是癌细胞适应实体瘤内缺氧环境的结果而已。

无论真相如何，癌细胞偏爱糖酵解是不争的事实，由此而来的问题就是，糖酵解是否确实对癌症进展有帮助？如果真的有，那么这又是如何实现的呢？

Otto Warburg本瓦

朋友圈包含爱因斯坦等大牛，差点拿了两次诺奖

癌变的两个最大的特征就是代谢和转录的变化，它们又分别与癌症的增殖和转移相关[2]，不过这二者之间的关系就有些不那么能说清楚了。而本项研究的发现，说起来还有点意外。

在几年前，O’Malley教授实验室确定了一种转录蛋白在癌症中的作用。这种蛋白名为类固醇受体共激活因子3（SRC-3，也称为NCOA3等），SRC-3是一种重要的基因表达调控因子，能够上调基因的表达，在许多癌细胞中都存在过表达现象[3]。而且对SRC-3进行磷酸化修饰，还能够进一步提升它的转录活性，SRC-3的磷酸化也是许多癌症的生物标志[4]。

为了搞清楚影响SRC-3转录活性的激酶，研究者们开始了大海捞针。他们利用反义RNA对636种人类激酶与SRC-3的相互作用进行了筛选，成功找到了对SRC-3影响最大的一种激酶，PFKFB4。

这可令人惊讶了。PFKFB4固然是一种激酶，却并不是一种蛋白激酶，而是在糖酵解过程中起关键作用的一种果糖激酶！此前可没人知道，这种酶还能作用于蛋白质。

进一步的研究显示，PFKFB4可以在SRC-3蛋白857号位的丝氨酸上添加磷酸基团，从而增加SRC-3的转录活性，促进乳腺癌的增殖和转移。那么反过来想想，限制住这两种蛋白，是不是可以控制癌症发展呢？

研究者设计了一组人源乳腺癌细胞，细胞中能够稳定地表达靶向PFKFB4或SRC-3的短发卡RNA。这就有效地沉默了癌细胞中PFKFB4和SRC-3。

研究者将这种癌细胞移植给小鼠，并持续观察肿瘤组织的生长情况。与对照组小鼠相比，任意一者被沉默的小鼠肿瘤组织发展都明显受到抑制（下图左1、2、3）。如果给SRC-3沉默的小鼠补充正常的SRC-3，那么小鼠的肿瘤生长也会恢复正常（下图左4）。

除此之外，研究者还设计了一种无法被PFKFB4磷酸化的SRC-3（S857A）。利用这种改造的SRC-3替换正常SRC-3也能够一定程度上阻止癌症发展（下图左5）。

在预防癌症复发转移上，这种方法也起到了良好的效果。

研究者给小鼠植入癌细胞6周后，再为小鼠手术清除原发瘤，并在接下来的4周里持续观察小鼠复发的情况。正常小鼠普遍表现为大规模的肺部的转移复发。

实验流程

但是对于那些植入“改造”癌细胞的小鼠来说，它们的肺部只是发现了几个零星的转移灶，而且在手术之后的四周内并没有出现什么健康问题。

这些结果足以说明PFKFB4—SRC-3通路在乳腺癌增殖和转移过程中的重要作用了。

影像学检查和组织病理学检查

这条新发现的通路在临床上也能够得到一定的验证。研究者对癌症基因组图谱数据库（TCGA）中的数据进行了分析，发现在所有乳腺癌的亚型中，都存在PFKFB4表达增加；而与正常组织相比，肿瘤组织中PFKFB4、SRC3、磷酸化SRC-3水平都有显着的增加，并且与不良预后有关。

现在让我们回到Warburg效应上来。现在我们知道，癌细胞到底为什么选择了看起来吃力不讨好的糖酵解，自然是因为糖酵解途径会协助癌细胞壮大自己咯。去年《自然通讯》也曾发表一项研究，发现糖酵解过程中产生的1，6-二磷酸果糖能够促进RAS基因的超活化[5]。(生物谷Bioon.com）

http://news.bioon.com/article/6720142.html