Nat:从结构上揭酶DNMT3A介导的DNA从头甲基化 失调癌症

顾汉现

Nature：重大突破！首次从结构上揭示酶DNMT3A介导的DNA从头甲基化

DNA甲基化是基因组调节和发育必需的，DNA甲基化过程的失调涉及各种疾病，特别是癌症

2018-02-09 07:09

2018年2月9日/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国加州大学河滨分校的研究人员解析出一种在DNA甲基化过程中起着关键作用的酶的晶体结构。相关研究结果于2018年2月7日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Structural basis for DNMT3A-mediated de novo DNA methylation”。

图片来自Song lab, UC Riverside。

DNA甲基化会改变基因的表达。这种基本的细胞机制严重影响植物、动物和人类的发育。已知它调节基因组的稳定性和细胞分化。在人体中，DNA甲基化差错与包括癌症在内的各种疾病存在关联。

在哺乳动物中，DNA甲基化是在生殖细胞发育和早期的胚胎发育过程中由密切相关的酶DNMT3A和DNMT3B从头建立的。理解从头建立的DNA甲基化的作用机制的一种困难是这些酶的结构是未知的。

如今，这些研究人员解析出底物结合的DNMT3A的晶体结构。这一突破揭示出这种酶如何识别它的底物并让这种底物甲基化---这对理解从头建立的DNA甲基化是非常重要的。

加州大学河滨分校生物化学副教授Jikui Song说，“这个结构揭示出DNMT3A分子攻击同一个DNA分子上相邻的两个底物位点。如今，针对从头建立的DNA甲基化，这给我们提供了一个更清晰的视角。我们的研究首次从结构上认识从头建立的DNA甲基化，并且针对一些DNMT3A突变如何导致癌症（如急性髓性白血病）提出一种模型。这项研究应当也对DNMT3B的功能提供重要的见解。”

Song解释说，DNMT3A的结构知识将允许科学家们能够控制DNA甲基化含量、基因表达和细胞分化---所有的这一切都与疾病和找到治疗这些疾病的方法存在关联。

他说，“长期而言，这对癌症治疗产生重要的意义。”

Song团队破解的DNMT3A结构解释了为何哺乳动物的DNA甲基化主要发生在“CpG二核苷酸”，即胞嘧啶核苷酸（C）与鸟嘌呤核苷酸（G）相邻的DNA位点。

Song说：“在我们的研究之前，人们尚未理解为何哺乳动物的DNA甲基化主要发生在CpG位点，而且我们对DNA从头甲基化的理解纯粹是基于计算机建模，这并不能可靠地解释DNMT3A的作用机制。此外，针对DNMT3A如何成功地与它的底物结合，我们也不甚了解。我们提供的DNMT3A-DNA复合物结构解决了所有的这些问题，从而对特定的DNA甲基化模式的产生方式获得更好的理解。”

长期以来，由于很难获得稳定的酶---底物复合物，对DNMT3A的结构和它与它的底物结合的研究一直受到阻碍。

Song说，“为了克服这一挑战，我们成功地开发了一种方法来捕获DNMT3A-底物复合物的反应中间体，并通过X射线晶体分析技术解析出这种复合物的结构。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Zhi-Min Zhang, Rui Lu, Pengcheng Wang et al. Structural basis for DNMT3A-mediated de novo DNA methylation. Nature, Published online: 07 February 2018, doi:10.1038/nature25477

https://www.nature.com/articles/nature25477

http://news.bioon.com/article/6717394.html



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