2017年11月Cell期刊不得不看的亮点研究 内质网膜胆固醇少易流

顾汉现

2017年11月Cell期刊不得不看的亮点研究

内质网膜胆固醇少易流

2017-11-30 21:03

2017年11月30日/生物谷BIOON/---11月份即将结束了，11月份Cell期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。

1.Cell：重磅！新研究使得产生全身免疫防御成为可能
doi:10.1016/j.cell.2017.08.024

在接下来的几个月中，数百万人将接种疫苗以便能够阻止流感病毒感染，以及随之而来的发烧、疼痛和鼻塞。但是，一次疫苗注射如何引发一种从头到脚保护人体的免疫反应？如今，美国哈佛大学文理学院系统生物学中心的Nicolas Chevrier说，答案部分上在于疫苗接种几小时内，一种抗病毒信号在全身扩散从而让记忆T细胞驻留在多种组织中。相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题为“Organism-Level Analysis of Vaccination Reveals Networks of Protection across Tissues”。

图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.08.024。

为了找到答案，Chevrier和同事们寻求两种牛痘病毒（Vaccinia virus）---一种是致命性的牛痘病毒毒株，另一种是用于制备疫苗的的灭活的牛痘病毒毒株---的帮助。

他说，“为了验证我们的想法，我们想要比较单独接种疫苗、单独感染和接收疫苗接种的个人遭受感染时触发的多种类型的免疫反应。利用这种比较方法，我们可以询问：当在皮肤上接种疫苗时，这种免疫反应是保持在局部还是在变成全身性的？如果是全身性的话，它会扩散多远和多快？这是关于免疫系统在全身水平上的内部工作机制的基础问题。”

Chevrier说，“我们很高兴地看到我们的方法奏效了。我们能够在全身范围内首次观察和追踪免疫过程。基于这些发现，我们发现了两种新的对宿主至关重要的免疫保护机制。首先，我们发现在疫苗接种几小时内，一种被称作I型干扰素的抗病毒分子在全身出现了，这就好似身体的免疫防御为了赢得这场战斗，正在期待它的病毒对手的下一步行动。”

Chevrier说，“在我们的测试中，这种病毒感染是通过肺部进行的，并且非常快地扩散到肝脏和脾脏。但是，通过疫苗接种触发的免疫防御非常高效地阻止存在在那里的病毒。我们发现记忆T细胞在接受指令后驻留在这些组织中，并且准备抵抗潜在的再次感染。”

2.Cell：揭示肠道微生物组与自身免疫疾病存在关联
doi:10.1016/j.cell.2017.09.022

如今，在一项新的研究中，Santamaria和卡明医学院的Kathy McCoy博士及其团队揭示出肠道微生物组中的一种调节促炎性细胞和抗炎性细胞的新机制。McCoy说，“我们发现由被称作拟杆菌（Bacteroides）的肠道细菌表达的一种蛋白快速地招募白细胞来杀死一种导致炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）的免疫系统细胞，从而阻止IBD发生。我们认为这种机制可能有助阻止大多数人患上IBD。”

然而，这种被称作整合酶（integrase）的蛋白招募白细胞的方法有一个缺点。Santamaria说，“在一些人中，这些白细胞对导致IBD的细菌的存在作出过度反应。导致IBD等问题的原因不是这些细菌本身，而是这种蛋白触发免疫系统产生的严重反应。这些相同的过度活化的白细胞也是导致糖尿病等其他的自身免疫疾病的细胞。这一发现证实了肠道微生物组对免疫系统的影响，并发现了肠道微生物组变化能够增加自身免疫疾病风险的新机制。尽管我们专门研究IBD，但是肠道中的多种蛋白可能通过类似的机制促进其他的自身免疫疾病产生。”

3.Cell：新方法能够直接和快速地破坏任何细胞中的任何蛋白
doi:10.1016/j.cell.2017.10.033

如今，在一项新的研究中，来自英国和德国的研究人员开发出一种被称作Trim-Away的新方法。这种方法使得直接地和快速地从任何一种类型的细胞中清除一种蛋白成为可能。鉴于Trim-Away能够区分一种蛋白的不同变体，它也为治疗疾病开辟了新的途径。相关研究结果于2017年11月16日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“A Method for the Acute and Rapid Degradation of Endogenous Proteins”。

图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.10.033。

这种新技术的核心是一种被称作Trim21的蛋白，该蛋白是英国医学研究理事会分子生物学实验室的Leo James团队之前发现的。Trim21识别进入到细胞中的附着到病毒上的抗体。它结合到这些抗体上，将这种抗体-病毒复合物标记为“垃圾”，并将其送到细胞的“垃圾卸槽”，即蛋白酶体。Schuh意识到Trim21的这种能力可能有助她克服她在研究中遇到了一个问题：已经证实通过基因组编辑或RNAi清除卵细胞中的特定蛋白是非常困难的，这是因为这种细胞中的很多蛋白是非常长寿的。Schuh如今想要将Trim21作为一种分子工具：她与Clift一起将靶向一种特定细胞蛋白而不是靶向病毒的抗体导入到卵细胞中。Trim21识别这种抗体，并将这种抗体结合的细胞蛋白运送到蛋白酶体中使其遭受降解。在几分钟内，这种细胞蛋白从细胞中消失。利用Trim21靶向感兴趣的蛋白是Trim-Away的核心原则。Schuh总结道，“从根本上来说，大自然的工具箱为我们提供了我们需要的所有组分。诀窍就是选择合适的组分，并将它们组合到为我们的目的而工作的一种系统中。”

困难在于很多细胞类型并没有足够数量的Trim21来处理移除所有抗体结合的细胞蛋白的任务。这些研究人员通过将额外的Trim21和这种抗体一起运送到细胞中来克服这个问题。小量的“电击”会让细胞摄取它们。James说，“当我们在十年前首次将Trim21鉴定为一种抗体受体，并随后证实它非常高效地破坏病毒蛋白时，我们已意识到如果它经调整后靶向细胞蛋白，那么它可能是一种强大的工具。然而，这些结果甚至比我们想象中的更加显著。”Trim-Away也适用于长寿蛋白和原代细胞。原代细胞是从组织中取得的细胞。

4.Cell：新技术允许更加精确地开展多重基因组编辑
doi:10.1016/j.cell.2017.10.034

在一项新的研究中，来自美国耶鲁大学的研究人员构建出一种更加精确的和高效的技术来对活的有机体的基因组进行编辑。这种新的方法会消除基因组编辑技术的一些缺点，这能够让科学家们插入或清除DNA中的基因。这一成果正在引发医学和生物技术变革。相关研究结果于2017年11月16日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Precise Editing at DNA Replication Forks Enables Multiplex Genome Engineering in Eukaryotes”。

这些研究人员对酵母的DNA复制和修复功能进行改造，这样就能够在不发生双链断裂的情形下将新的遗传信息插入到它的基因组的多个不同区域中。 Isaacs说，这种新的改进的基因编辑技术---真核生物多重基因组工程（eukaryotic multiplex genome engineering, eMAGE）---能够加快替换致命性基因、鉴定和产生天然抗生素或抗癌试剂和促进开发新的工业生物技术产品的工作。他们的方法被用来产生将近一百万个组合遗传变异体，从而在基因组的多个位点上精确地引入遗传变化，并导致经过重新调整的基因表达和代谢上的变化。

5.Cell：揭示杀伤性T细胞多管齐下攻击细菌，有望解决抗生素耐药性问题
doi:10.1016/j.cell.2017.10.004

之前被称作细胞毒性T淋巴细胞的杀伤性T细胞通过产生颗粒酶B来攻击被感染的细菌。这种酶如何触发细菌死亡在此之前并未得到很好的理解。在一项新的研究中，来自美国密歇根大学的Sriram Chandrasekaran和来自美国哈佛大学的Judy Lieberman领导的一个研究小组利用蛋白质组技术和计算机建模方法发现了杀伤性T细胞攻击细菌的方式与抗生素的作用方式存在着一种关键性的差异：抗生素通常攻击细菌中的单个过程，而杀伤性T细胞同时攻击细菌中的多个过程。

Chandrasekaran和他的团队监控了杀伤性T细胞如何应对三种不同的威胁：大肠杆菌、李斯特菌和肺结核菌。Chandrasekaran说，“当接触颗粒酶B时，这些细菌不能够对这种多管齐下的攻击产生抵抗力，即便经过多代接触，也是如此。这种酶降解多种对这些细菌存活所必不可少的蛋白。它事实上是一箭多雕。”

6.Cell：战胜超级细菌多药耐药性取得重大突破！
doi:10.1016/j.cell.2017.10.012

在一项新的研究中，来自西班牙和德国的研究人员在抵抗超级细菌和它们的多药耐药性中取得了重大突破。他们设计出能够破坏细菌对常见抗生素产生耐药性机制的分子。相关研究结果于2017年11月2日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Membrane Microdomain Disassembly Inhibits MRSA Antibiotic Resistance”。这项研究是在小鼠和金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）中开展的。这种研究的重点是直接攻击这些细菌的细胞膜上的被称作脂筏（lipid raft）的微结构域。

图片来自ANDRéS DíAZ / CSIC Communication。

在利用低温断层摄影术（cryotomography）等先进技术对这种细菌的蛋白和脂质进行描述之后，这些研究人员选择一组能够让这些脂筏解体的分子。许多的这些分子与有时被用来治疗高胆固醇的那些分子是相同的。

7.Cell：揭示细胞质蛋白Vms1保护线粒体的新机制
doi:10.1016/j.cell.2017.10.002

如今，在一项新的研究中，来自德国马克斯-普朗克生物化学研究所（MPIB）和慕尼黑大学（LMU）的研究人员报道即便在正常的细胞中，由于线粒体的呼吸系统存在部分功能障碍，异常的容易发生聚集的蛋白（aggregation-prone protein）会持续地产生。除非这些蛋白通过降解被清除，否则它们的聚集物优先堆积在线粒体中，最终阻断能量产生。为了移除这些有毒的聚集物，细胞产生一种精细的蛋白质量控制系统。相关研究结果于2017年10月26日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Cytosolic Protein Vms1 Links Ribosome Quality Control to Mitochondrial and Cellular Homeostasis”。

由有缺陷的基因蓝图产生的错误折叠蛋白通常是有粘性的和聚集在一起。已知这些有缺陷的蛋白的堆积促进几种疾病进展。因此，细胞有内部的质量控制机制来检测和快速地摧毁有缺陷的蛋白。蛋白是由核糖体产生的。当对一种受损的mRNA模板进行解码时，如果核糖体被卡住，那么错误折叠就能够发生。如果这种不可或缺的核糖体相关质量控制机制（quality control machinery, RQC）不能够正常地发挥功能，那么有缺陷的蛋白在细胞质中堆积和形成有毒的聚集物。之前的一项研究已报道这种聚集机制是由所谓的CAT尾巴---添加到有缺陷的蛋白上的羧基端丙氨酸-苏氨酸序列----介导的。在此之前，人们的研究重点在于RQC如何识别和清除细胞质中被卡住的核糖体。如今，来自MPIB和LMU的合作团队研究了对运送到线粒体中的核糖体卡住蛋白（ribosome-blocked proteins, 即卡住核糖体的蛋白）的清除过程。

与Sae-Hun Park一起是论文第一作者的Toshiaki Izawa解释道，“携带CAT尾巴的蛋白对线粒体功能产生极强的毒性作用。一旦携带着CAT尾巴的蛋白被运送到线粒体中，它们形成可能充当种子的聚集物，最终结合到在细胞中发挥着至关重要作用的不存在缺陷的蛋白上。”线粒体分子伴侣和蛋白酶就属于这些不存在缺陷的蛋白，它们一旦聚集在一起，就不再能够高效地发挥着修复受损蛋白和清除有缺陷的蛋白的正常功能。一种恶性循环就开始了，最终这些聚集物能够破坏线粒体，从而阻止ATP产生。

8.Cell：蛋白Nrf1阻止细胞中的胆固醇偏高
doi:10.1016/j.cell.2017.10.003

在一项新的研究中，来自美国哈佛陈曾熙公共卫生学院的研究人员阐明了胆固醇代谢中的一种关键分子，它在细胞中起着分子哨兵的作用，有助让胆固醇水平保持在一种安全的狭窄的范围内。这种被称作Nrf1的分子检测过量的胆固醇，并对此作出反应。它可能代表着多种胆固醇代谢受到破坏的疾病中的一种潜在的新型治疗靶标。相关研究结果发表在2017年11月16日的Cell期刊上，论文标题为“NRF1 Is an ER Membrane Sensor that Is Central to Cholesterol Homeostasis”。论文通信作者为哈佛陈曾熙公共卫生学院萨布里-詹尤克营养、遗传和代谢研究中心主任Gökhan S. Hotamisligil教授。

图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.10.003。

为了探究保护细胞免受胆固醇堆积的机制，论文第一作者Scott Widenmaier和同事们着重关注细胞中的内质网细胞器。内质网被一种胆固醇含量特别低的膜（事实上，比任何其他的细胞膜中的还要低）包围着。Hotamisligil解释道，“它是细胞中一个特别脆弱的地方，在那里，胆固醇水平的少量增加会产生显著的影响。”作为一种胞内结构，内质网需要保持流动性，加入更多的胆固醇到它的膜上会使其更加脆弱。

基于他们的假设，这些研究人员着手发现存在于内质网膜中的可能在检测细胞胆固醇水平或对这种水平作出的反应中发挥着作用的分子；他们重点关注几种潜在的候选分子。在初始的实验中，Nrf1蛋白脱颖而出，这是因为它对胆固醇作出反应---当将胆固醇添加到细胞中时，Nrf1水平增加，这表明这种蛋白能够对高胆固醇作出反应。当Nrf1功能在小鼠中受到破坏时，肝脏显著扩大并且具有过量的胆固醇，这提示着它通常起着保护肝脏免受胆固醇堆积的作用。

为了更加深入地研究Nrf1在胆固醇代谢中的保护性作用，这些研究人员着手确定它在分子水平上如何发挥作用。他们发现Nrf1能够直接地结合到胆固醇上，并且确定了这种蛋白中的介导这种结合的特定区域。再者，这种胆固醇结合会引发一连串分子事件，从而抑制炎症和促进胆固醇从细胞中清除。

9.Cell：人血液中的溶血磷脂胆碱调节着恶性疟原虫的性别分化
doi:10.1016/j.cell.2017.10.020

恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）每年导致全世界大约50万人死于疟疾。在一项新的研究中，研究人员发现清除人血液中的一种脂肪分子促使疟原虫停 止增殖和并停止在人体内导致疾病，转而潜逃到蚊子中以便继续它的传播循环。相关研究结果于2017年11月9日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Lysophosphatidylcholine Regulates Sexual Stage Differentiation in the Human Malaria Parasite Plasmodium falciparum”。

这些研究人员鉴定出的这种关键的分子有一个朗朗上口的名字：溶血磷脂胆碱（lysophosphatidylcholine, LPC）。他们发现当恶性疟原虫发生分裂时，这种分子似乎是它们用来构建新的细 胞膜的一种构成单元（building block）。

10.Cell：靶向基因Brd4有望治疗脆性X染色体综合征
doi:10.1016/j.cell.2017.07.033

在作为智力障碍和自闭症的主要遗传形式的脆性X染色体综合征（Fragile X Syndrome）中，单个缺陷基因的影响通过一系列的化学通路加以传递，从而改变脑细胞之间的信号。它是一种复杂的疾病，但是在一项新的研究中，来自美国洛克菲勒大学的研究人员发现在动物模型中，抑制一种调节蛋白可改变导致这种疾病的多种症状出现的复杂化学信号。相关研究结果发表在2017年9月7日的Cell期刊上，论文标题为“Excess Translation of Epigenetic Regulators Contributes to Fragile X Syndrome and Is Alleviated by Brd4 Inhibition”。论文通信作者为C. David Allis教授和Robert B. Darnell教授。

图片来自Rockefeller University。

这项研究着重关注一组控制基因表达的被称作染色质重塑剂（chromatin remodeler）的蛋白。染色质重塑剂的作用机制是将化学标记添加到DNA上，调节着基因表达。

这些研究人员重新回顾了之前的研究。他们发现染色质重塑剂成为与FMRP显著相关联的第二类信号。

这些研究人员随后产生了缺乏FMRP的细胞，并发现当它缺乏时，特定的染色质重塑剂在细胞中增加表达。这种增加接着导致突触蛋白在细胞中的数量上升。

这些研究人员利用一种药物抑制一种特定的被称作Brd4的染色质重塑剂。Korb说，“这些结果是激动人心的。在脆性X染色体综合征细胞模型和动物模型中，我们观察到这种抑制导致神经元突触数量恢复到正常，而且行为症状减少了。”（生物谷 Bioon.com）

http://news.bioon.com/article/6713676.html



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