17-8月Sci期刊不得不看的亮点研究 雌鼠胚CO转启定清雄生殖道

顾汉现

2017年8月Science期刊不得不看的亮点研究

COUP-TFII蛋白（卵白蛋白上游启动子转录因子II）决定雌小鼠胚清雄性生殖道 雌鼠胚CO蛋转启子定清雄生殖道

2017-08-31 06:41

2017年8月31日/生物谷BIOON/---8月份即将结束了，8月份Science期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。

1.Science：神奇！吃季节性的食物，肠道微生物也会季节性变化！
doi:10.1126/science.aan4834; doi:10.1126/science.aao2997

根据一项对一个目前尚存的狩猎采集者群体的研究，我们肠道里的微生物会随季节发生变化。

来自非盈利项目Human Food Project的Jeff Leach 正在着手研究微生物在人类健康中的角色，他的团队花费了超过一年的时间从350个住在坦桑尼亚的哈扎人（Hadza）处收集粪便样品。他们发现，哈扎人的肠道微生物多样性比西方世界居民多30%。事实上，哈扎人的肠道菌群多样性程度，跟过去所报道的拥有世界上最丰富的微生物多样性的委内瑞拉亚诺玛米人（Yanomami）相近。

这两个群体的肠道微生物多样性并不足为奇，因为他们几乎从未摄入过抗生素和加工食品。但是Leach的团队仍然发现了哈扎人的肠道微生物是呈季节性变化的，以年为周期循环改变。多样性的峰值在旱季，也就是当普氏菌属变得特别丰富的时候。另外，表现出最大年度波动的细菌往往不存在于在西方生活方式的人的肠道中。

这些肠道微生物的年度变化可能是由于哈扎人的饮食的周期性变换。在坦桑尼亚的旱季，哈扎人食用很多肉类和块茎类蔬菜，以及猴面包树的果实，但是在雨季，他们会食用更多的蜂蜜和浆果。普氏菌特别善于分解植物组织，因此在旱季显得特别有用。

2.Science：重大突破！揭示肠道内壁上的细胞快速加工食物机制
doi:10.1126/science.aan2399

每次我们吞咽食物时，位于肠道内壁上的细胞必须突然地和急剧地增加它们的活性。在一项新的研究中，来自以色列魏茨曼科学研究学院的研究人员指出它们以一种最为经济的方式应对这一挑战。相关研究结果于2017年8月10日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Global mRNA polarization regulates translation efficiency in the intestinal epithelium”。

在商业或工程中，当必须尽快地开展生产时，人们就应立刻作出决定。这可能涉及立即投入所有的资源，利用现有的设备增加产量，或者首先投入所有的资源给工厂装备上合适的机器。后者可能似乎是一种不那么高效的生产方法，但是在某些情形下，它事实上能够极大地加快生产速度。Shalev Itzkovitz博士和他在魏茨曼科学研究学院分子细胞生物学系的团队发现这正是肠道内壁采用的方法。

肠道内壁是单层细长的细胞，这层细胞在它的狭窄的一边上与食物接触，而且在它的另一边上与血液接触。这层细胞因而在它的一边上吸收营养物，并将这些营养物释放到它的另一边上的血液中。这些研究人员发现这层细胞的两边在信使RNA（mRNA）组成上存在差异：大约30%的在肠道中表达的基因出现在这层细胞的一边上或另一边上。他们发现核糖体（即蛋白制造工厂）含量在这两边上也存在差异：面向食物的那一边上的核糖体数量是面向血液的那一边上的两倍；因此，面向食物的那一边上的蛋白制造更加高效。

这些研究人员进一步发现每当食物进入肠道重，肠道内壁上的细胞立即通过增加核糖体的产生作出反应，特别是在面向食物的那一边上。为此，这层细胞将大量的携带制造核糖体的遗传密码的mRNA派遣到面向食物的那一边上。随后，这一边密集地产生各种各样的加工食物所需的蛋白。

3.Science：挑战常规！揭示雌性哺乳动物胚胎清除雄性生殖系统机制
doi:10.1126/science.aai9136; doi:10.1126/science.aao2630

在一项新的研究中，来自美国国家环境健康科学研究所（NIEHS）和贝勒医学院的研究人员发现一种被称作COUP-TFII的蛋白决定着小鼠胚胎是否产生雄性生殖道。这一发现改变了一个长期存在的观念：胚胎将自动地变成雌性的，除非胚胎中的雄激素让它变成雄性的。相关研究结果发表在2017年8月18日的Science期刊上，论文标题为“Elimination of the male reproductive tract in the female embryo is promoted by COUP-TFII in mice”。

NIEHS生殖发育生物学小组主任Humphrey Hung-Chang Yao博士研究了雄性和雌性小鼠胚胎如何获得它们的性别特异性的生殖系统。他说，所有早期阶段的哺乳动物胚胎，无论它们的性别是什么，都含有雄性和雌性生殖系统的结构。在出生后，小鼠或人最终含有一种性别的生殖道，那么另一种性别的生殖道必须瓦解。

自从1950年代以来，科学家们就已认为胚胎睾丸产生的雄激素促进雄性生殖道存活。科学界的共识是雌性胚胎中的雄激素缺乏导致雄性生殖道瓦解。然而，Yao的研究证实雌性胚胎通过COUP-TFII的作用，积极地促进雄性生殖道清除，从而挑战了这一共识。

这种证据来自于Yao和他的团队培育出的一种模式小鼠。这些小鼠在发育成截然不同的雄性和雌性生殖道的胚胎结构中缺乏COUP-TFII。令Yao和他的访问研究生Fei Zhao博士吃惊的是，缺乏COUP-TFII的雌性小鼠胚胎产生雄性和雌性生殖道。含有COUP-TFII的对照雌性小鼠胚胎仅产生雌性生殖道。

鉴于Yao和他的团队并未在缺乏COUP-TFII的雌性小鼠中发现雄激素产生的任何证据，他们作出结论在缺乏COUP-TFII的雌性胚胎中，雄性生殖道在没有雄激素的情形下也能够产生。
http://news.bioon.com/article/6708718.html
http://science.sciencemag.org/content/357/6352/717

4.Science：癌基因蓝图绘制成功，或能推动个体化医疗的进程
doi:10.1126/science.aan2507

在最近发表在《Science》杂志上的一篇文章中，研究者们绘制出了与主流癌症相关的病理学基因蓝图，展示了每个蛋白表达水平的差异究竟会对患者的生存期产生怎样的影响。这一蓝图的成功绘制将助力于精准医疗与个体化癌症治疗的发展。

这一蓝图是基于对8000名患者的17中主要癌症类型进行分析而得出的，此外还加入了患者的存活数据。利用超级计算机技术，总共能够对2.5PB的数据进行分析，并声称超过900000份存活图表，它们详细地描述了体内蛋白质以及RNA的表达差异与患者临床存活时间的关系。

这篇文章揭示了癌症生物学领域许多重要的发现。首先，它发现一些基因在癌症组织中存在差异化表达，而在大多数情形下这些变化都会影响患者的存活；此外，该研究还发现不同的肿瘤组织中某一特定基因的表达量也有显著的差异，患者寿命的缩短伴随着一些与细胞分裂以及生长的基因表达量的上升以及一些与细胞分化相关基因表达量的下降有关；这些数据还表明，对癌症患者建立基因组规模的个体化代谢模型有助于发现与肿瘤生长相关的关键基因。

5.Science：重大突破！揭示III型CRISPR-Cas系统中的一种环寡腺苷酸信号通路
doi:10.1126/science.aao0100; doi:10.1126/science.aao2210

在一项新的研究中，来自立陶宛维尔纽斯大学的研究人员研究了嗜热链球菌（Sterptococcus thermophilus）III-A型CRISPR-Cas系统中的Cas10（以下称StCas10）是否具有ATP依赖的催化活性。他们通过生化反应实验证实在嗜热链球菌Csm（以下称StCsm）复合物中，Cas10亚基的GGDD基序负责将ATP转化为一种未知的反应产物X。

为了确定反应产物X的身份，这些研究人员利用聚丙烯酰胺凝胶电泳、HPLC和质谱技术证实反应产物X是一种环寡腺苷酸（cyclic oligoadenylate, cOA）混合物，其中环三腺苷酸（cA3）是主要的产物。这就表明作为对病毒核酸入侵作出的反应，在StCsm复合物中，Cas10亚基的GGDD活性位点催化cOA合成。

嗜热链球菌的III-A型CRISPR-Cas位点编码两个Csm6同源物：StCsm6和StCsm6’，不过它们都不是这个StCsm复合物的一部分。为了理解Csm6蛋白在嗜热链球菌CRISPR-Cas免疫系统中的作用，这些研究人员发现StCsm6和StCsm6’表现出不依赖于金属离子的单链RNA（ssRNA）降解活性，而且这种降解活性依赖于保守的HEPN活性位点上的氨基酸残基：RXXXXH。显著的是，它们的ssRNA降解活性是较弱的，仅在较高的蛋白浓度（微摩尔范围）下才是明显的。他们猜测StCsm复合物产生的cOA可能作为StCsm6和/或StCsm6’的CART结构域的配体发挥作用。他们首先证实cOA混合物显著地增加StCsm6和StCsm6’的单链RNA酶活性，降低所需的蛋白浓度大约1000倍，而且它们不能够降解双链RNA（dsRNA）和单链DNA（ssDNA），这意味着它们是ssRNA特异性的核酸酶。此外，通过开展一系列实验，他们证实StCsm6和StCsm6’的CARF结构域作为StCsm复合物产生的cOA配体的传感蛋白发挥作用。

为了确定哪种cOA是StCsm6和StCsm6’的激活物，这些研究人员开展核酸酶测试，结果揭示出在所有测试过的cOA中，仅cA6（环六腺苷酸）激活StCsm6和StCsm6’的RNA酶活性。有趣的是，是cA4（环四腺苷酸）而不是cA6激活TtCsm6的RNA酶活性。在相同的反应条件下，线性的寡腺苷酸并不激活StCsm6或TtCsm6。这似乎表明cOA是多种III型CRISPR-Cas系统中通用的信号分子。这一发现提示着Csm6/Csx1和与Csm/Cmr复合物结合的其他CARF家族蛋白可能是由cOA调节的。

6.Science：揭示膳食纤维如何有助肠道保持健康
doi:10.1126/science.aam9949; doi:10.1126/science.aao2202

在一项新的研究中，来自美国加州大学戴维斯分校的研究人员发现肠道细菌消化膳食纤维产生的副产物如何作为合适的燃料协助肠道细胞维持肠道健康。

这项研究是比较重要的，这是因为它鉴定出一种让肠道菌群再次恢复平衡的潜在治疗靶标，同时让人们更进一步了解肠道菌群和膳食纤维之间的复杂相互作用。相关研究结果发表在2017年8月11日的Science期刊上，论文标题为“Microbiota-activated PPAR-γ signaling inhibits dysbiotic Enterobacteriaceae expansion”。在发表在同期Science期刊上的一篇标题为“Gut cell metabolism shapes the microbiome”的观点类型（Perspectives）论文将肠道细菌描述为体内抵抗潜在传染因子（如沙门氏菌）的防御系统中的“搭档”。

肠道细菌代谢可消化的膳食纤维，产生短链脂肪酸，这就指示大肠道内壁上的细胞最大化消耗氧气，因而限制扩散到肠腔（肠道内与被消化的食物直接接触的开放空间）中的氧气数量。

论文第一作者、加州大学戴维斯分校医学院医学微生物与免疫学助理教授Mariana X. Byndloss说，“令人关注的是，能够降解膳食纤维的有益肠道细菌不能在富含氧气中的环境中存活下来，这意味着我们的肠道菌群和肠道细胞一道形成一种维持肠道健康的良性循环。”

这项新的研究鉴定出宿主受体过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator receptor gamma, PPARg）是负责维持这种保护循环的调节物。

7.Science：重磅！利用单细胞甲基化组鉴定出新的神经元亚型
doi:10.1126/science.aan3351

如今，在一项新的研究中，来自美国沙克生物研究所和加州大学圣地亚哥分校的研究人员首次分析了单个神经元中的DNA分子发生的化学修饰，从而提供迄今为止最为详细的信息来将一个脑细胞与它的相邻细胞区分开来。这是开始鉴定大脑中存在多少种神经元类型的关键一步，从而可能有助更好地理解大脑发育和功能障碍。每个细胞的甲基化组（methylome），即散布在DNA上的由甲基基团组成的化学标记模式，给出一种截然不同的读出值，从而有助这些研究人员将神经元分为不同的亚型。相关研究结果发表在2017年8月11日的Science期刊上，论文标题为“Single-cell methylomes identify neuronal subtypes and regulatory elements in mammalian cortex”。

这些研究人员先是通过着重关注额叶皮层研究了小鼠和人类大脑。额叶皮层是大脑中负责复杂思维、社会行为和决策等的区域。他们从小鼠的额叶皮层中分离出3377个神经元，从一名死去的25岁的人的额叶皮层中分离出2784个神经元。

这些研究人员随后利用一种他们最近开发出的被称作snmC-seq的方法，对每个神经元的甲基化组进行测序。不同于体内其他细胞的是，神经元具有两种甲基化类型，因此这种方法绘制出这两种甲基化类型：CG甲基化和非CG甲基化。

他们发现基于甲基化模式，来自小鼠额叶皮层的神经元可分为16个亚型，而来自人类额叶皮层的神经元更加多样化，可分为21个亚型。相比于兴奋性神经元，抑制性神经元，即给大脑中的信息提供停止信号的神经元，在小鼠和人类之间表现出更加保守的甲基化模式。这项研究也鉴定出独特的之前从未确定出的人神经元亚型。这些结果有助更加深刻地理解是什么让人类大脑与其他动物的大脑区分开来。



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顾汉现

8.Science：重磅！揭示环状RNA与大脑功能存在关联
doi:10.1126/science.aam8526

环状RNA能够影响正常的大脑功能，图片来自德国马克斯-德尔布吕克分子医学中心环状RNA生物学培训网络。

尽管上百种环状RNA（circular RNA, circRNA）在哺乳动物大脑中大量存在，但是一个重要的问题仍未解决：它们实际上发挥着什么作用？在一项新的研究中，来自德国马克斯-德尔布吕克分子医学中心的Nikolaus Rajewsky和他的团队首次将一种circRNA与大脑功能关联在一起。相关研究结果于2017年8月10日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Loss of a mammalian circular RNA locus causes miRNA deregulation and affects brain function”。

Rajewsky团队提出circRNA至少有时发挥着基因调节的作用。作为一种较大的单链环状RNA，Cdr1as有大约1500个核苷酸，可能发挥着像海绵那样吸收微RNA（microRNA, miRNA）的作用。比如，它为一种被称作miR-7的microRNA提供70多个结合位点。microRNA是较短的RNA分子，通常结合到信使RNA（mRNA）的互补序列上，因而控制着细胞产生的特定蛋白数量。

在当前的这项研究中，Rajewsky团队与马克斯-德尔布吕克分子医学中心的Carmen Birchmeier实验室合作重新研究了Cdr1as。论文共同第一作者Monika Piwecka说，“这种特定的circRNA能够在兴奋性神经元中但不在神经胶质细胞中发现。在小鼠和人类的大脑组织中，存在两种结合到它上的microRNA：miR-7和miR-671。”

接下来，Rajewsky和他的合作者们利用基因组编辑技术CRISPR/Cas9选择性地剔除小鼠中的一种环状RNA，即Cdr1as。在这些小鼠中，大多数microRNA的表达在4个研究的大脑区域中未被干扰。然而，miR-7下调表达，miR-671上调表达。这些变化是转录后发生的，这就与Cdr1as通常与细胞质中的这些microRNA相互作用的观点相一致。

9.Science：重磅！异种移植有望成为现实！利用CRISPR/Cas9首次培育出不含内源性逆转录病毒的猪
doi:10.1126/science.aan4187

作为一家专注于将异种移植转化为一种拯救生命的医疗手段的生物技术公司，eGenesis公司宣布该公司的科学家们和他们的合作者们在一项新的研究中证实利用CRISPR/Cas9让猪内源性逆转录病毒（porcine endogenous retroviruses， PERV）失活可阻止跨物种病毒传播，从而使得他们在成功地培育首批不含PERV的猪方面取得突破。这也是异种移植的一个重要的里程牌。相关研究结果于2017年8月10日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Inactivation of porcine endogenous retrovirus in pigs using CRISPR-Cas9”。

异种移植涉及将动物器官移植到人体中，是一种有前景的方法，有助缓解用于人体移植的严重器官短缺。然而迄今为止，PERV的跨物种传播风险和其他的问题阻碍着它在人体中的使用。eGenesis公司致力于利用CRISPR技术提供安全而又有效的在猪体内培养的可移植人细胞、组织和器官，以便解决全世界几十万名患者的迫切需求。

10.Science：在红细胞终末分化期间，UBE2O重建它的蛋白质组
doi:10.1126/science.aan0218; doi:10.1126/science.aao1896

在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院、波士顿儿童医院、圣犹大儿童研究医院和加拿大彼得-吉尔根研究与学习中心病童医院的研究人员鉴定出一种发生Ube2o无效突变的贫血小鼠品系，并且利用多重定量蛋白质组学技术以一种无偏差的和全局的方式鉴定UBE2O的候选底物。他们发现突变的网织红细胞和野生型的网织红细胞的蛋白组成存在着显著的差异，这提示着UBE2O依赖性的泛素化可能靶向它的底物以便被蛋白酶体降解，从而引起蛋白质组重建。

为了测试UBE2O是否足以引起蛋白质组重建，这些研究人员对一种非红系细胞系（non-erythroid cell line）进行基因改造，从而诱导这些细胞表达UBE2O到它的基准水平之上。一经诱导，他们就观察到这些细胞中的上百种蛋白水平下降，而且在很多情形下，这些水平下降的蛋白与网织红细胞中消除的那些蛋白相同。过度表达UBE2O的一种活性位点突变体并不会产生这种影响。因此，导致这种分化相关的蛋白质组重建的一种特异性的主要组分似乎就是UBE2O本身。这些结果也表明UBE2O作为一种具有泛素偶联酶（E2）和E3（即泛素连接酶）活性的杂合酶发挥功能。在缺乏其他的特异性因子的帮助下，纯化的UBE2O让通过蛋白组学技术鉴定出的候选底物泛素化，这足以支持这种说法。

11.Science：肠道细菌与膳食类黄酮联手抵抗流感病毒感染造成的肺部损伤
doi:10.1126/science.aam5336

图片来自CC0 Public Domain

生活在肠道中的细菌不只是会消化食物。它们也对免疫系统产生深远的影响。如今在一项新的研究中，来自美国华盛顿大学医学院和俄罗斯圣彼得堡国立信息技术大学的研究人员证实一种特定的肠道细菌能够阻止小鼠遭受严重的流感病毒感染，而且可能是通过降解在黑茶、红酒和蓝莓等食物中经常发现的天然化合物---类黄酮（flavonoids）---来实现的。这项研究也表明当在流感病毒感染之前这种相互作用发生时，这种策略可有效地抑制这种感染导致的严重损伤。它也可能有助解释人体对流感病毒感染作出的免疫反应存在着广泛的差异。相关研究结果发表在2017年8月4日的Science期刊上，论文标题为“The microbial metabolite desaminotyrosine protects from influenza through type I interferon”。

作为这项研究的一部分，Stappenbeck和Steed对人肠道细菌进行筛选以便寻找一种能够代谢类黄酮的肠道细菌。这些研究人员鉴定出这样的一种肠道细菌，他们猜测它可能抵抗流感病毒感染导致的损伤。这种被称作Clostridium orbiscindens的肠道细菌降解类黄酮，从而产生一种增强干扰素信号的代谢物。

Steed说，“这种代谢物被称作脱氨基酪氨酸（desaminotyrosine, DAT）。我们给小鼠喂食DAT，随后利用流感病毒感染它们。相比于未接受DAT处理的小鼠而言，这些小鼠经历更少的肺部损伤。”

有趣的是，尽管接受DAT处理的小鼠的肺部并没有遭受如此多的肺部损伤，但是它们的病毒感染水平与没有接受这种处理的小鼠中的是一样的。这意味着这种肠道细菌和DAT本身并不会阻止流感病毒感染，但是DAT阻止免受系统伤害肺部组织。

12.Science：挑战常规！化学遗传学并不像人们认为的那样发挥作用
doi:10.1126/science.aan2475

一种流行的控制细胞的化学遗传学（chemogenetic）技术并不以科学家之前认为的方式在体内发挥作用。在一项新的研究中，来自美国国家药物滥用研究所和约翰霍普金斯大学医学院的研究人员证实作为一种用于DREADDs（designer receptors exclusively activated by designer drugs, 即仅由定制药物激活的定制受体）方法中的药物，N-氧化氯氮平（CNO）实际上并不导致科学家们观察到的效应。相反，是CNO的一种具有很多细胞靶标的代谢物，即氯氮平（clozapine），结合到这些定制受体上。对利用氯氮平进行适当控制的科学家们而言，这些结果是令人印象深刻的。相关研究结果发表在2017年8月4日的Science期刊上，论文标题为“Chemogenetics revealed: DREADD occupancy and activation via converted clozapine”。

尽管这可能意味着CNO不再用于研究中，但是论文通信作者、美国国家药物滥用研究所研究员Mike Michaelides认为，这些结果并不一定意味着DREADDs不再使用。事实上，他的发现可能使得事情更加简化。人们不再使用CNO，而是仅仅使用氯氮平，这是因为它是这种技术的真正起作用者。

13.Science：利用MK-8722靶向全部12种哺乳动物AMPK可缓解糖尿病，但也会诱导心脏肥大
doi:10.1126/science.aah5582; doi:10.1126/science.aao1913

苷酸活化蛋白激酶（AMPK）是真核生物能量平衡的一种主要的调节物。当能量水平下降时，AMPK被激活。接着这会激活产生ATP的通路，从而促进葡萄糖摄取和抑制与葡萄糖合成相关的消耗ATP的通路。AMPK激活是通过它的α亚基上的T172位点发生磷酸化介导的。这种发生磷酸化的AMPK被称作pAMPK。在原则上，这些影响对代谢疾病（包括糖尿病）是有益处的，这是因为AMPK激活通过pAMPK介导的下游靶蛋白磷酸化，广泛地影响着糖分子和脂质代谢。不过，药物激活AMPK是充满挑战的，这是因为在哺乳动物中，这种激酶存在着12个截然不同的复合物。

在一项新的研究中，来自美国默克研究实验室的研究人员开发出一种强效的变构激活剂，即MK-8722，它可直接激活全部的12种哺乳动物AMPK复合物。相关研究结果发表在2017年8月4日的Science期刊上，论文标题为“Systemic pan-AMPK activator MK-8722 improves glucose homeostasis but induces cardiac hypertrophy”。

这些研究人员发现，在啮齿类动物和恒河猴中，MK-8722介导的骨骼肌中的AMPK激活会诱导稳健的持久的不依赖于胰岛素的葡萄糖摄取和糖原合成，从而导致糖血症改变，而且没有出现低血糖症的证据。

这些研究人员也在大鼠和恒河猴中研究了利用MK-8722长期地（高达6～8个月的时间）系统性地激活AMPK所产生的潜在心脏安全问题。他们在1个月内接受MK-8722给药（剂量为10mpk/day和30mpk/day）的雄性大鼠和雌性大鼠中观察到心脏重量增加。这种心脏大小的增加与心脏糖原和骨骼肌糖原的增加相关联。在此后为期2个月的不进行给药的恢复期后，这些大鼠的心脏重量和肌肉糖原都恢复到接近于对照组水平，这就表明这些影响是MK-8722介导的，而且也是可逆的。

类似地，他们在1个月内接受MK-8722给药的恒河猴中，也观察到与心脏糖原和骨骼肌糖原增加相关联的心脏肥大（cardiac hypertrophy）。（生物谷 Bioon.com）

http://news.bioon.com/article/6709107.html



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