Nat:成功在体内再生成年哺乳动物的视网膜细胞 As激米勒胞

顾汉现

Nature：重大突破！成功在体内再生成年哺乳动物的视网膜细胞

Ascl1激活允许成年小鼠中的米勒神经胶质细胞分化为功能性的中间神经元  三苯氧胺（tamoxifen）激活  As激米勒胞

2017-08-01 07:01

图片来自Tom Reh lab/UW Medicine。

2017年8月1日/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国华盛顿大学的研究人员成功地再生成年小鼠的视网膜细胞。这一发现为人们有朝一日修复创伤、青光眼和其他眼睛疾病导致的视网膜损伤铺平道路。相关研究结果于2017年7月26日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Stimulation of functional neuronal regeneration from Müller glia in adult mice”。论文通信作者为华盛顿大学医学院生物学结构教授Tom Reh。

我们身体的很多组织（如皮肤）在遭受损伤后会自愈，这是因为它们含有能够发生分裂和分化为修复受损组织所需的细胞类型的干细胞。然而，我们的视网膜中的细胞缺乏这种再生能力。因此，视网膜遭受损伤经常会导致永久性视力丧失。像人类一样，小鼠也不能够修复它们的视网膜。

然而，在斑马鱼中，情形并非如此。斑马鱼具有显著的再生受损组织（如视网膜等神经组织）的能力。这是因为斑马鱼视网膜含有被称作米勒神经胶质细胞（Müller glia）的细胞，这些细胞含有一个允许它们再生的基因，即Ascl1。当这些细胞检测到视网膜遭受损伤时，它们就启动这个基因。

这个基因编码一种被称作转录因子的蛋白。它能够影响很多其他基因的活性，因而在细胞功能中发挥着重大的作用。就斑马鱼而言，Ascl1激活本质上将米勒神经胶质细胞重编程干细胞，这些干细胞能够改变它们的身份，变成修复视网膜和恢复视力所需的所有细胞类型。

在这项新的研究中，Reh团队想要研究利用这个基因重编程成年小鼠中的米勒神经胶质细胞是否是可行的。他们希望这会促进哺乳动物视网膜中不会自然发生的视网膜细胞再生。

为此，Reh团队将基因Ascl1导入到小鼠的米勒神经胶质细胞中，从而构建出一种基因修饰的小鼠，随后通过注射药物三苯氧胺（tamoxifen）激活这个基因。

Reh团队早前的研究已证实在小鼠的视网膜遭受损伤后，当激活这个基因时，米勒神经胶质细胞会分化为被称作中间神经元（interneuron）的视网膜细胞。这些细胞在视力中发挥着至关重要的作用。它们接收和加工来自视网膜中的感光细胞---视杆细胞和视锥细胞---的信号，将它们传递到另一组细胞，接着这组细胞将这种信息传递到大脑中。

然而，在他们的早期研究中，他们发现激活这个基因仅在出生后头两周内有效果。在这个时间之后，这些小鼠就不再能够修复它们的视网膜。Reh说，起初他们认为另一个转录因子参与其中。不过，他们最终确定在米勒神经胶质细胞再生中发挥着至关重要作用的基因被结合到染色体上的分子所阻断。这是细胞沉默基因让它们不被激活的一种表观遗传调节过程。

在这项新的研究中，Reh和他的同事们证实通过利用一种被称作组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物阻断表观遗传调节，Ascl1激活允许成年小鼠中的米勒神经胶质细胞分化为功能性的中间神经元。他们证实这些新的中间神经元整合到现存的视网膜中，与其他的视网膜细胞建立连接，并且对来自视网膜感光细胞的信号作出正常的反应。

Reh说，他的团队希望发现是否存在其他的经激活后允许米勒神经胶质细胞分化为视网膜中的所有不同细胞类型的因子。他说，如果是这样的话，开发能够修复视网膜损伤的疗法就可能是可行的。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Nikolas L. Jorstad, Matthew S. Wilken,        William N. Grimes et al. Stimulation of functional neuronal regeneration from Müller glia in adult mice. Nature, Published online 26 July 2017, doi:10.1038/nature23283

http://www.nature.com/nature/jou ... ll/nature23283.html

http://news.bioon.com/article/6707570.html



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顾汉现

Reh团队将基因Ascl1导入到小鼠的米勒神经胶质细胞中，从而构建出一种基因修饰的小鼠，随后通过注射药物三苯氧胺（tamoxifen）激活这个基因。

Reh团队早前的研究已证实在小鼠的视网膜遭受损伤后，当激活这个基因时，米勒神经胶质细胞会分化为被称作中间神经元（interneuron）的视网膜细胞。这些细胞在视力中发挥着至关重要的作用。它们接收和加工来自视网膜中的感光细胞---视杆细胞和视锥细胞---的信号，将它们传递到另一组细胞，接着这组细胞将这种信息传递到大脑中



三苯氧胺

三苯氧胺（CAS RN：10540-29-1）又名他莫昔芬，IUPAC命名法为：1-{4-〔2-（n，n-二甲氨基）乙氧基〕苯}-1，2-二苯-1-丁烯。
三苯氧胺是一种抗肿瘤的激素类药物，主要用于治疗乳腺癌，也用于卵巢癌、子宫内膜癌及子宫内膜异位症等的治疗。保存时，需在室温、避光条件下保存。

药品名称 三苯氧胺 别    名 他莫昔芬 外文名称 Tamoxifen 是否处方药 处方药 主要适用症 乳腺癌、功能性不孕症等 用法用量 口服给药每次10-20mg，早晚各1次 不良反应 胃肠反应、月经失调与其他罕见反应 主要用药禁忌 怀孕者、卵巢囊肿者、有眼底疾病者禁用 运动员慎用 慎用 是否纳入医保 纳入 药品类型 化学药品

药理毒理编辑
本品为化学合成的非甾体抗雌激素类抗癌药，在其两个异构体中，反式结构有治疗活性，顺式结构有微弱雌激素作用。其抗肿瘤的确切机制尚不清楚，可能是与雌二醇竞争胞内雌激素受体，与受体形成稳定的复合物并转运于核内，使胞内雌激素受体被耗竭，阻断雌二醇体内吸收，从而抑制雌激素依赖性的乳腺癌生长。
本药由帝国化学工业公司（ICI）研制开发，1971年首次应用于临床，1978年获美国FDA批准。治疗晚期乳腺癌有效，国外将其列为绝经期妇女晚期乳腺癌姑息疗法的第一线药物，其疗效略优于其它同类激素，而不良反应则明显较低。此外，雌激素受体或孕激素受体阳性患者较易见效，接受过化疗不影响其疗效。至今尚未证明本药对原发性乳腺癌的预防是否有效。
药物代谢编辑
本药口服20mg后，4-7小时达血药峰浓度，为0.14μg/ml。给药4日或更长时间后可由于肠肝循环出现第2次高峰。半衰期β相大于7天，α相为7-14小时。给药后4-10周，客观体征有改善，如果有骨转移，数月才有效。单次剂量抗雌激素作用持续数周。
本药在肝内代谢，主要代谢物为N-去甲基三苯氧胺和4-羟基三苯氧胺，也有与雌激素体结合的作用。本药大部分以结合物形式由粪便排出，少量由尿排出。

详细:

https://baike.baidu.com/item/%E4 ... 7%E8%83%BA/10877654



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