Sci 微小RNA家族MiR-183控制机械性痛觉敏感性 抑痛抑敏抑钙通

邓文龙

杨善争 科学网博客 博文

《Science》最新发现：微小RNA 家族MiR-183控制机械性痛觉敏感性  精选

已有 3480 次阅读 2017-6-2 16:06

个人分类:科研动态|系统分类:论文交流|关键词:微小RNA Science 文献

《Science》最新发现：微小RNA家族MiR-183控制机械性痛觉敏感性 抑痛抑敏

伤害性感受（Nociception）在基础状态下对肌体具有保护性，它可以防止组织损伤。然而，它也是慢性疼痛的推手之一。目前还不清楚这两类痛是否受共同的机制调控。6月1日《科学》（Science）杂志在线发表的一篇论文MiR-183 cluster scales mechanical pain sensitivity by regulating basal and neuropathic pain genes首次报道了微RNA家族MiR-183控制了小鼠基础性和病理性机械痛觉，而且利用大量人体数据证明了MiR-183与临床药物加巴喷丁（Gabapentin）的作用靶点CACNA2D离子通道家族的关系在人和小鼠中保守。

这篇论文利用miR-183家族（一个微小RNA家族基因）条件性敲除小鼠和光学遗传小鼠模型详细证明了：

1）  miR-183家族通过伤害感受性神经元控制个体机械刺激的疼痛阈值。敲除miR-183家族会让小鼠对机械刺激和触摸的敏感性提高近一倍，同时对同等程度刺激的痛觉感受高于野生型小鼠；

2）  成年时减少miR-183家族的表达量会增强个体对机械刺激的敏感度。在成年小鼠中急性下调50%的miR-183表达量（Tamoxifen诱导Rosa26CREERT2重组酶的活性）会显著提高其对疼痛的敏感性；

3）  miR-183家族通过正常条件下不传导疼痛的TrkB阳性的低阈值机械感觉神经元控制个体在病理情况下的神经性疼痛的阈值尺度。在TrkB阳性的机械感觉神经元中特异敲除miR-183家族能够复制在所有感觉神经元中敲除miR-183家族导致增强神经性疼痛的表型；利用光学遗传激活TrkB阳性的机械感觉神经元在对照组小鼠上不能产生疼痛，但在神经性损失时用光激活TrkB阳性的机械感觉神经元会造成小鼠异常疼痛样的反应。

这个工作由瑞典卡罗林斯卡医学院医学生物化学与生物物理系的Patrik Ernfors教授领衔，第一作者为华人科学家彭长庚博士。



图中为文章通讯作者Patrik Ernfos教授（右）和第一作者彭长庚博士（左）在卡罗林斯卡医学院医学生物化学与生物物理学系门口的合影。（杨善争摄）

对于该发现的意义，彭博士介绍道，（该论文）不仅增加了我们对疼痛尤其是神经性疼痛的认识——首次报道单个基因决定基础疼痛和神经性疼痛的敏感度，而且为针对神经性疼痛的新药研发指出了新方向——首次证实TrkB阳性的机械感觉神经元是治疗神经性疼痛的靶细胞。

神经性疼痛是一种常见的慢性疼痛，可由糖尿病、带状疱疹、HIV感染和癌症等引起外周神经末梢损伤造成。欧洲有7-8%的人群受神经性疼痛困扰，并且5%的人群遭受着难以忍受的疼痛，生活质量严重降低。慢性神经性疼痛病因不简单，而传导疼痛的神经环路更复杂、分子机制仍旧是个谜。一直以来神经性疼痛药物的研发聚焦在伤害性神经元中的离子通道和受体。彭博士的研究结果表明TrkB阳性的机械感觉神经元和微小RNA可能是更好的治疗神经性疼痛的靶标和靶点，给新药研发带来新希望。

值得一提的是，彭长庚博士也在积极促成科研成果的产业转化。他创立了昆山彭济凯丰生物科技有限公司，专注于微小RNA试剂和药物的研发。在这篇论文中，该公司自主研发的有专利保护的高灵敏的微小RNA原位杂交探针被用于检测低含量的微小RNA在组织中的分布，该公司出品的高质量的微RNA定量RT-PCR试剂盒被用于检测同一个微小 RNA家族三个成员的表达变化。

摘自Figure S1. C.Peng et al., Science 10.1126/science.aam7671 (2017)

论文链接：

http://science.sciencemag.org/co ... /31/science.aam7671

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加巴喷丁   生物半衰期5至7小时  GABA
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加巴喷丁
(Gabapentin)
Gabapentin2DACS.svg
Gabapentin 3D.png
系统（IUPAC）命名名称
1-(aminomethyl)cyclohexaneacetic acid
临床数据
商品名        Neurontin, others[1]
Drugs.com        Monograph
MedlinePlus        a694007
医疗法规       
US DailyMed: 52049
妊娠分级       
AU: B1
US: C (不排除有风险的可能)
给药途径        口服
合法状态
合法状态       
AU: 限医生处方 (S4)
CA: 处方药（℞-only）
UK: 处方药（℞-only） (POM)
US: 处方药（℞-only）
药代动力学数据
生物利用度        27-60% （与剂量成反比; 高脂饮食会提高生物利用度）[2][3]
蛋白结合度        低于 3%[2][3]
代谢        不被明显代谢[2][3]
生物半衰期        5 至 7 小时[2][3]
排泄        肾脏[2][3]
识别信息
CAS注册号        60142-96-3 ✓
ATC代码        N03AX12
PubChem        CID 3446
IUPHAR/BPS        5483
DrugBank        DB00996 ✓
ChemSpider        3328 ✓
UNII        6CW7F3G59X ✓
KEGG        D00332 ✓
ChEBI        CHEBI:42797 ✓
ChEMBL        CHEMBL940 ✓
PDB配体ID        GBN (PDBe, RCSB PDB)
化学信息
化学式        C9H17NO2
摩尔质量        171.237 g/mol
SMILES显示▼
InChI显示▼
  (verify)

加巴喷丁（英语：Gabapentin），常见的商品名为Neurotin，用于治疗 癫痫、神经痛、潮热、以及睡眠脚动症[4][5]。这种药物一般用于治疗 癫痫小发作，[6]加巴喷丁也是治疗 糖尿病神经炎、疱疹后的剧痛、以及central neuropathic pain等疾病的神经性病痛的首选[6]，约14%神经性病变疼痛的患者可获得改善[7]。
副作用包含嗜睡和晕眩。严重的副作用可能包含提高自杀风险、躁动行为以及嗜酸粒细胞增多以及全身性症状[4] 。对于妊娠或母乳喂养是否有危害尚不明确[8]。肾功能衰竭患者应使用较低剂量。加巴喷丁会对抑制性的神经传递物Γ-氨基丁酸 (GABA) 有所影响，但它的作用方式尚无定论[4]。
加巴喷丁在1993年首次通过批准[9]。批价约在每日1.35美元[10]。在美国，此药从2004年开始已经可以通用名药物的方式取得[4]，2015年，在美国一个月的药物成本在100到200美金间[11]。1990年代，派德药厂（辉瑞的子公司之一）透过一系列的手法，鼓励美国的医生对加巴喷丁进行非常规的使用[12]。



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邓文龙

加巴喷丁胶囊治疗带状疱疹后神经痛54例疗效观察

首席医学网      2008年10月10日 15:58:46 Friday

医师杂志征稿 第二届世界足踝大会 乳头瘤病毒研究大会 网站运营 宫颈病理世界会议 人类遗传学协会年会 肿瘤研究协会会议 内蒙中医药 世界儿科讨论会 国际产前诊断学会 岗位设计绩效考核 医院学科建设班 亚太呼吸病协会 国际营养学大会 生物医学工程会

作者：任虎    作者单位：四川省绵阳市第三人民医院皮肤科，四川 绵阳 621000

【摘要】  目的 探讨加巴喷丁治疗带状疱疹后神经痛(PHN)的临床效果与安全性。方法 对常规治疗效果不佳的54例PHN患者口服加巴喷丁胶囊，剂量自300mg／d起，每天逐渐增加剂量，直至患者疼痛的缓解以此来维持剂量，疗程4周。结果 服药后，VAS评分均降低、24 h疼痛持续时间减少。结论 口服加巴喷丁治疗带状疱疹后神经痛，效果确切，见效快，治疗的稳定性和连续性较好，患者易于耐受且不良反应发生率低，有利于缓解PHN患者的疼痛、改善其生活质量。

【关键词】  加巴喷丁；带状疱疹后遗神经痛

　　带状疱疹(herpes zoster，HZ)是潜伏于感觉神经节的水痘一带状疱疹病毒遇机体免疫力下降而导致的以受累神经分布区剧痛及相应皮肤区疱疹为特征的病毒感染性疾病［1］。带状疱疹后神经痛(Post herpetic neuralgia，PHN)是一种神经病理性疼痛，年龄越大则疼痛越剧烈，而60岁以上老年患者PHN发生率高达50％［2］，严重影响患者的生活。关于治疗PHN的临床方法很多，如针灸疗法、激光照射、局部封闭、中医中药等虽有一定的疗效但临床效果仍不理想。我科应用加巴喷丁胶囊（商品名：迭力，规格：100mg/粒，由徐州恩华药业公司生产。）治疗带状疱疹后神经痛，取得较好疗效，现报道如下。

　　1  资料与方法

　　1.1  临床资料

　　将我院皮肤科门诊2005年3月至2008年3月PHN 患者106例，随机分成两组：治疗组54例，其中男性3O例，女性24例，年龄54至86岁，平均（68±11.5）岁。病程3个月－5年，平均(1.8±1.68)年；对照组为52例，其中男性27例，女性25例，年龄52至81岁，平均为（65±12.7）岁，病程3个月－5年，平均(1.7±1.92)年。病变范围为头面部、颈、胸、腰背部、大腿上部等，全部为单侧发病，皮疹已治愈。患者就诊前均已接受针灸、理疗、封闭等多种治疗，但效果仍欠佳。

　　1.2  治疗方法

　　治疗组：第一天口服加巴喷丁胶囊起始剂量为300mg/次、1次/d,临睡前服用。第二天为300mg/次、2次/d。第三天为300mg/次、3次/d。如疼痛无缓解，则在每天三次的基础上增加服药剂量，直至疼痛明显缓解或出现副作用，最高用量为3600mg/d。以疼痛明显缓解为维持剂量，疗程4周。对照组：口服复方甘草酸苷片（商品名美能，日本米诺发源制药株式会社生产）每次3片，每日3次，连服4周。

　　1.3  疗效评价

　　采用国际通用的视觉模拟评分法(VAS)判断治疗前和治疗后疼痛强度的变化，O分为无痛，10分为剧痛。治疗后0～2分为优，3～4分为良，5～6分可，大于7分为差。临床症状分为治愈为0～2分，显效为3～4分，有效5～6分，无效为大于7分。

　　1.4  统计学方法

　　采用χ2检验。

　　2  结  果

　　2.1  两组服药后VAS均出现降低，但程度不同。治疗组中27例(50% )患者镇痛起效每日最低剂量为300 mg；43例(80%)患者每日有效镇痛剂量为900～1200 mg，最高达3600 mg。VAS下降最明显在服药后第一周，随疗程的延长而明显。对照组中9例(17%)患者在服药一周后VAS出现明显下降。经统计学处理，两组有效率有显著差异(χ2 =7.3，P<0.01)，见表1。表1  治疗组和对照组疗效比较（略）

　　2.2  不良反应

　　治疗组主要有轻度嗜睡、头晕及恶心，均为一过性，自行缓解，未作特殊处理。对照组有2例出现面部或下肢轻度水肿，未行处理，治疗结束后症状消失。

　　3  讨  论
        
　　PHN 的治疗已有许多文献报道 ，以止痛药和非甾体类抗炎药，神经阻滞及氦氖激光，中医中药等治疗多见。近年来，随着复方甘草酸苷在皮肤科的广泛应用，在治疗带状疱疹中取得了良好的疗效［3，4］。复方甘草酸苷对治疗带状疱疹缩短病程、减轻症状、减少后遗神经痛发生，效果显著。通过本研究可知对PHN病程超过三个月以上则疗效欠佳。
    　　
　　加巴喷丁［即1一(氨甲基)环己烷乙酸］是新型抗癫痫药，美国FDA于1995批准加巴喷丁作为治疗癫痫的辅助药物，其后发现在神经病理性疼痛的治疗中效果确切。对PHN患者的异常性痛、烧灼样痛有显著的缓解作用，疗效优于抗抑郁药和其他抗癫痫药。目前，加巴喷丁治疗神经病理性疼痛的机制仍不明确。主要有以下观点：(1)对N甲基D天冬氨酸(NmethylDaspartate，NMDA)受体的拮抗作用。(2)对中枢神经系统(central nervous system，CNS)钙通道的拮抗作用和对外周神经的抑制作用。(3)对氨基丁酸(gammaaminobudyric acid，GABA)介导的传人通路的抑制(这样减少了兴奋性传人信号)，引起对CNS的作用(有效作用在脊髓和大脑水平)。另有研究证明，加巴喷丁可增加GABA的合成，并减少其降解。但更多的证据倾向于对NMDA受体和钙通道拮抗两种机制［5］。传统治疗神经病理性疼痛的药物包括抗癫痫药物如卡马西平、丙戊酸、苯妥英钠，以及三环类抗抑郁药物如阿米替林、盐酸去甲替林和多虑平。抗抑郁药物的主要缺点是对肝酶诱导或者通过其他药物对肝酶的抑制作用，从而引起药物相互作用。次要副作用(minor side efects)包括与卡马西平和苯妥英钠相关的镇静、共济失调、眩晕和复视，以及与丙戊酸相关的厌食、恶心、呕吐和震颤。与阿片类药物、非甾体抗炎药、抗抑郁药物和其他抗癫痫药物比较，加巴喷丁无严重副作用、与其他药物无相互作用和无药物依赖性,严重不良反应少。最常见的为疲劳、嗜睡、头晕、口干等，并且不随用药剂量增加而加重。笔者查阅相关资料发现目前在国内使用加巴喷丁治疗PHN的研究甚少，通过临床验证，笔者认为在临床中可选加巴喷丁为治疗PHN的一线药物。


【参考文献】
  　　［１］李昌关，郑勇萍，陈稚瑶．带状疱疹神经阻滞的对比性研究［Ｊ］．武汉科技大学学报，2005，24(9)：95～96．

　　［2］黄冰，孔杰，陆雅萍等．带状疱疹后遗神经痛的特征及其预防［Ｊ］．中国临床康复，2005，19(6)：177.

　　［3］何德柱，段振忠，董英豪.复方甘草酸苷治疗带状疱疹疗效观察［Ｊ］．中国麻风皮肤病杂志，2007，23(12) ：1112.

　　［4］范慧英，路云环，李 静等.复方甘草酸苷联合维生素B1、B12治疗带状疱疹后遗神经痛［Ｊ］．中华皮肤科杂志，2007，40(1)：4.

　　［5］BennettM 1,Simpson KH.Cabapenetin in the treatment of neuropathicpain［Ｊ］．Palliat Med,2004,1(18)：5～11.

http://journal.9med.net/html/qik ... 2222258_435568.html

四川省绵阳市第三人民医院:

http://www.scmy120.com/about/?47.html



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