梳理近年来免疫细胞促进肿瘤生长研究进展 叛变帮凶扩散

邓文龙

梳理近年来免疫细胞促进肿瘤生长研究进展

来源：生物谷 2017-05-14 21:09

2017年5月14日/生物谷BIOON/---谈及免疫细胞，人们首先想到的是它们的正面作用，比如它们能够抵抗病原体感染，它们能够抵抗体内癌变的细胞，或者协助清除体内的细胞碎片等。但是，近年来，人们逐渐发现一些免疫细胞实际上起着促进肿瘤生长的作用，是癌症的帮凶。

基于此，针对近年来免疫细胞促进促进肿瘤生长方面取得的进展，小编进行一番梳理，以飨读者。

1、2.两项研究揭示骨髓源性免疫细胞是脑癌恶化的帮凶
doi:10.1172/JCI86443; doi:10.1158/1078-0432.CCR-16-1508

脑癌细胞显微图片，图片来自 Wikimedia/CC BY-SA 3.0

根据两项新的研究，来自美国威尔康乃尔医学院的研究人员发现脑瘤招募源自骨髓的免疫细胞，将良性细胞块转化为致命性的恶性肿瘤。这一发现提示着抑制这种细胞招募过程能够抑制肿瘤生长，并且可能提供一种方法来预测哪些病人具有最高的风险患上脑癌。相关研究结果近期分别发表在Journal of Clinical Investigation期刊上（记为第一项研究）和Clinical Cancer Research期刊上（记为第二项研究），论文标题分别为“A proangiogenic signaling axis in myeloid cells promotes malignant progression of glioma”和“Malignant Astrocytic Tumor Progression Potentiated by JAK-mediated Recruitment of Myeloid Cells”。

在这两项研究中，这些研究人员发现这种肿瘤微环境招募来自骨髓的免疫细胞。在正常情形下，骨髓在修复和再生组织中发挥着重要的作用。他们发现这些免疫细胞在将低分级神经胶质瘤转化为高分级胶质母细胞瘤中发挥着至为关键的作用。他们随后鉴定出一种独特的治疗靶标，靶向这种靶标有助停止这种招募和阻碍肿瘤生长。

人体的免疫系统在正常情形下抵抗感染，但是就胶质母细胞瘤而言，这种肿瘤让免疫系统抵抗自我。在第一项研究中，这些研究人员发现低分级神经胶质瘤与这些被称作骨髓源性免疫细胞（bone marrow-derived immune cells, BMDC）的免疫细胞之间存在分子通信。BMDC在血管产生中发挥着至关重要的作用。他们发现这种分子通信对BMDC进行重编程，从而促进癌症产生。这种重编程指导这些免疫细胞离开骨髓，经由血液到达这种肿瘤微环境中。

通过推断血液中存在的过多免疫细胞可能指示着增加的细胞招募活性，这些研究人员随后开发出一种血液测试方法来检测BMDC。他们在胶质母细胞瘤模式小鼠中开展这种测试，结果发现在肿瘤正在进展到高分级或已变成恶性的小鼠当中，它们的血液存在着较高水平的BMDC。他们说，他们的发现展示了一种新的方法来预测哪些肿瘤最可能发生恶化，并且提供更加准确的预后。当前的标准诊断方法是核磁共振成像（MRI）和肿瘤活组织检查。

为了验证这一发现，这些研究人员在第二项研究中对来自脑瘤模式小鼠的血液样品和来自低分级脑瘤病人、高分级脑瘤病人和未患上肿瘤的对照者的血液样品进行测试。他们发现当这种肿瘤由低分级进展到高分级时，小鼠和病人的骨髓和血液中的BMDC产生增加了。小鼠脑瘤样品也揭示出在脑瘤由低分级转化到高分级过程中，肿瘤微环境中的BMDC数量增加了30倍。

论文共同作者、威尔康乃尔医学院神经外科研究员Prajwal Rajappa博士说，“我们的发现提示着很多BMDC可能促进新的血管产生，从而支持肿瘤生长。针对我们的初步发现而言，我们的目标是减少将BMDC招募到这种肿瘤中。”

为了做到这一点，这些研究人员鉴定出一种被称作JAK/STAT3的细胞通路。这种通路在BMDC产生中发挥着重要的作用，而且潜在地在将它们招募到这种肿瘤微环境中发挥着重要的作用。利用一种JAK 1/2抑制剂，他们在小鼠体内发现他们能够阻止将BMDC招募到这种肿瘤微环境中，因而阻止恶性肿瘤转化。接受这种治疗的小鼠要比未接受这种治疗的小鼠活得显著地更长。

3.OncoImmunology：胰腺癌细胞附近的免疫细胞或可“助纣为虐”促进癌症扩散
doi:10.1080/2162402X.2016.1191731

日前，一项刊登在国际杂志OncoImmunology上的研究报告中，来自A*STAR研究所的研究人员就通过研究提出了证据表明，胰腺肿瘤能够改变巨噬细胞的代谢，而巨噬细胞被认为是真空吸尘器，其能够捕捉并且消化微生物和细胞残渣；研究者还发现，发生代谢改变的巨噬细胞还会参与癌症的扩散，而且通过修饰巨噬细胞代谢的疗法或许能够帮助胰腺癌干细胞扩散。

肿瘤细胞能够表现出不同于健康细胞的代谢特性，尤其是其会有限通过糖酵解的过程来通过葡萄糖产生能量，尤其是在富含氧气的情况下；但本文中研究者Siew Cheng Wong推测，肿瘤或许还会改变附近巨噬细胞的代谢特性。为了检测这种推测，研究人员利用衍生自正常胰腺细胞或癌变细胞的培养物来产生人类的巨噬细胞，结果研究者发现，利用衍生自癌细胞的培养物所生长的巨噬细胞能够表现出不同的代谢特性，此外，这些巨噬细胞还能够促进血管生长以及癌细胞像远端器官的转移和建立，这往往是癌症扩散的标志。

研究者Wong指出，这项研究中我们首次发现了在癌症中巨噬细胞葡萄糖代谢通路会受到一定影响；本文研究或许为我们阐明胰腺癌扩散的分子机制提供了一定线索，同时还能够帮助医生通过重新调节巨噬细胞的代谢至原始状态来有效遏制癌症发展。巨噬细胞一种具有高度可塑性的细胞，研究者发现，通过开启代谢特性来对巨噬细胞进行重编程就能够逆转巨噬细胞的特性促进癌症的扩散。

4.Nat Commun：重磅发现！癌细胞或会“霸占”未成熟的免疫细胞来帮助癌症成功扩散！
doi:10.1038/ncomms14979

一般情况下，未成熟的免疫细胞也会帮助机体抵御癌症，但如今研究人员通过研究发现，癌症或许会霸占这些未成熟的免疫细胞来帮助癌细胞扩散；近日一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自奥古斯塔大学的科学家就通过研究报道，癌症会利用来自骨髓中的髓系来源抑制细胞（myeloid-derived suppressive cells，MDSCs）来成功进行转移。

当癌细胞从原始位点转移进入到其它器官中时，大部分的细胞并不会在机体免疫系统的监视下存活，然而仍有大约90%的癌症死亡和癌细胞转移直接相关。癌症生物学家Hasan Korkaya表示，这些细胞似乎都会成功进行癌症转移。MDSCs通常在小鼠模型和癌症患者机体中水平较高，其也非常擅长抑制机体的免疫反应，研究人员最近发现这类细胞似乎在癌症转移过程中会扮演关键的角色。

研究者认为，离开原始位点的肿瘤细胞会变得和干细胞一样，因此其通常会自由地离开原始的肿瘤组织，并且很容易就迁移到机体中新的区域中，一旦进入到机体其它器官这些肿瘤细胞就会开始定植繁殖。本文研究中，研究者发现，单核MDSCs细胞能够帮助肿瘤细胞成为具有干细胞转化特性的细胞，而随后粒细胞性的MDSCs则会帮助这些肿瘤细胞定植并且生长。

研究者表示，MDSCs似乎能够按照肿瘤所分泌的细胞因子的方向来发挥作用，细胞因子是机体免疫系统所分泌的小型信号蛋白，其能够影响其它的细胞类型；但肿瘤细胞也能够分泌这些化学信使分子，而且这些信使分子还能够向未成熟的髓样细胞发送信号。此前研究中，研究人员通过研究推测，特定的细胞因子混合制剂能够促进肿瘤使得MDSCs的抑制能量转化为其优势，此前在对小鼠模型进行的早期研究中，研究者发现，当利用抗体来消除细胞因子IL-6时就会明显降低小鼠机体乳腺癌的转移，而抗IL-6的疗法目前正在临床试验中。
http://news.bioon.com/article/6701535.html

5.Clin Cancer Res：科学家定量化研究免疫细胞和个体乳腺癌风险之间的关联
doi:10.1158/1078-0432.CCR-16-2026

日前，一项刊登在国际杂志Clinical Cancer Research上的研究报告中，来自梅奥诊所的研究人员通过研究定量化地分析了多种类型免疫细胞的数量和个体患乳腺癌风险之间的关联。

研究者Amy Degnim博士表示，这项研究中我们首次分析了乳腺组织中多种类型免疫细胞的数量以及是否这些免疫细胞和个体后期乳腺癌发病风险之间存在一定关联。我们的研究提供了一定证据，阐明了免疫系统在促进或抑制早期乳腺癌发生上所扮演的重要角色；相关研究结果也为研究人员提供了更大的信心来开发预防乳腺癌的免疫相关策略，比如开发新型疫苗等。

文章中，研究人员分析了来自捐献者正常乳腺组织以及良性乳腺疾病捐献者的乳腺组织中免疫细胞类型之间的定量差异，良性乳腺疾病就是患者的乳腺中出现了非癌变的一种肿块或乳腺密度加厚。随后研究人员利用来自组织库以及在梅奥诊所诊断为良性乳腺疾病女性个体的样本进行研究，设计了一项乳房组织匹配的病例对照研究，研究者指出，在梅奥诊所诊断为良性疾病的女性后期会患上乳腺癌或继续维持无癌状态。

研究结果表明，相比正常乳腺组织而言，良性乳腺疾病个体的乳腺组织中多种类型免疫细胞的数量较高，尤其是树突细胞和巨噬细胞，这两种免疫细胞能够通力合作来产生特殊的机体免疫反应。研究者Degnim最后说道，后期患上乳腺癌的女性个体乳腺组织中产生抗体的B细胞水平往往较低，这或许就支持了一种假设，即免疫系统在个体早期乳腺癌的发生上扮演着关键的角色。

6、7.一进入肿瘤内，我们的免疫细胞就叛变
doi:10.1016/j.immuni.2016.10.021; doi:10.1016/j.immuni.2016.10.032

新研究已发现一部分我们的免疫细胞（被称作调节性T细胞）在肿瘤微环境中高丰度存在，而且特别擅长抑制抗癌免疫反应。在两项独立地发表在2016年11月15日那期Immunity期刊上的研究中，研究人员描述了相对于正常的组织，人乳腺瘤、结肠瘤和肺瘤内的调节性T细胞在分子表达上的独特特征和差异，这可能是潜在的生物标志物或治疗靶标。

这两组研究人员希望利用他们对调节性T细胞在肿瘤位点中的独特性质的了解来改善癌症免疫疗法---激活免疫细胞来攻击癌细胞的药物。尽管这些疗法在一些肿瘤类型（如黑色素瘤）中取得成功，但是高达40%的病人产生严重不良事件。

论文共同作者Sergio Abrignani说，“我们的工作假说是病人在这些免疫疗法治疗中经历的大多数不良事件是因为它们正在靶向在肿瘤内的调节性T细胞和肿瘤外的调节性T细胞表面上都存在的分子。”

论文共同作者Massimiliano Pagani补充道，“如果我们靶向选择性地存在于这些肿瘤内的分子，那么我们将取得类似的疗效和更少的不良事件。我们正发现这些细胞的大量新的标志物，它们能够被用来让未来的疗法更加安全。”

他们的研究特别地分析了从将近200名结肠癌和肺癌病人体内收集的组织样品，将它们与正常组织和外周血进行比较。研究人员鉴定出之前未发现与调节性T细胞相关联的特异性标签分子和基因，它们能够在原发性肿瘤和转移性肿瘤检测到。某些分子甚至可能是较差预后的潜在生物标志物。

另一项由Alexander Rudensky团队开展的研究特异性地分析了来自100多种在外科手术期间移除的人乳腺瘤样品中的调节性T细胞的独特特征。他的团队发现相比于正常组织和外周血，乳腺瘤具有增加的调节性T细胞水平，以及最为侵袭性的乳腺癌具有最高水平的调节性T细胞。

在Rudensky团队对这些免疫细胞进行分析时，最为显著的差异是就乳腺癌和其他癌症而言，趋化因子受体蛋白CCR8在驻留在肿瘤内的调节性T细胞中增加表达（在Abrignani和Pagani的研究中，这种蛋白也在结肠瘤和肺瘤中过度表达）。CCR8为何可能是重要的仍然是未知的，但是它本身就为免疫疗法提供另一种潜在的靶标。

8.Cell：免疫细胞“起内讧”或促进胰腺癌恶化
doi:10.1016/j.cell.2016.07.046

日前一项刊登于国际杂志Cell上的一项研究报告中，来自纽约大学医学中心的研究人员通过研究发现，不同类型细胞间的内部冲突或可帮助解释为何免疫系统会奋力识别并且攻击胰腺癌，而遏制这场内讧或许就可以开发出潜在有效的胰腺癌新型疗法。

文章中研究者描述了一种名为“γδT细胞”的特殊类型的免疫细胞，他们发现这类免疫细胞可以帮助抑制其它抵御肿瘤的T细胞进入到胰腺肿瘤内部，如果没有γδT细胞的干预，CD4和CD8细胞就会不断增值并且主动攻击肿瘤，但不幸的是，免疫系统能够产生大量的促肿瘤γδT细胞深入到肿瘤中，并且干扰免疫细胞对肿瘤的攻击。

免疫疗法近年来取得了巨大的进步，即激活患者自身的免疫系统来抵御癌症，从而增强CD4或CD8细胞的活性，本文研究则表明，这种免疫疗法或许就可以靶向应用于胰腺癌的治疗中，除非γδT细胞被阻断，不然CD4和CD8细胞就不能正常发挥功能去遏制癌症发展。研究者George Miller博士指出，标准的免疫疗法或许对胰腺癌并不奏效，尤其是致死性的胰腺癌，如今我们获取了更多信息来解释其原因，机体主要的抗肿瘤防御机制或许在胰腺癌面前完全没有作用。

Miller的研究重点关注于胰腺导管腺癌（PDA），这种类型的癌症总是致命性的，在过去20年里随着现代疗法的引入患者的总体生存率发生了明显的改善，个体在被诊断为任何一种类型的胰腺癌后仅有8%的患者能够存活5年。γδT细胞在胰腺导管腺癌中水平非常高，其平均大约占到了T细胞组分的40%，研究者认为，γδT细胞在胰腺癌的形成促进过程中扮演着重要的角色，独立实验结果表明，仅有γδT细胞并不会促进肿瘤生长，其会抑制其它抵御肿瘤的免疫细胞发挥作用。

9.Nature：免疫细胞“叛变”（突变？）导致前列腺癌复发
doi:10.1038/nature08782

新一期英国《自然》杂志刊登报告说，患有前列腺癌的实验鼠在接受激素治疗后常出现一系列反应，最终导致癌症更严重地复发，而在这个过程中一种免疫细胞的“叛变”扮演了重要角色。

美国加利福尼亚大学等机构的研究人员报告说，由于前列腺癌细胞的生长需要睾丸激素，因此目前常用其他激素抑制睾丸激素的作用，以控制前列腺癌发展。这一方法可延长患者数月或数年的生命，但随后常出现更严重的复发。

研究人员经对患病实验鼠分析发现，导致上述现象的原因是激素疗法可引起前列腺发炎，而炎症又引来免疫细胞B细胞，原本帮助身体和疾病斗争的B细胞这时释放大量淋巴毒素，使前列腺癌细胞的生长不再需要睾丸激素，于是癌症复发并更难治疗。

如果设法去除实验鼠体内的B细胞以及相应的淋巴毒素，可将实验鼠癌症复发的间隔延长3至4周，这大约相当于人类的2至3年。

研究人员说，免疫细胞“叛变”导致前列腺癌复发是一个全新发现。
http://news.bioon.com/article/6419994.html

（生物谷 Bioon.com）

http://news.bioon.com/article/6703724.html

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http://news.bioon.com/article/6691881.html