Cell：长生不老药有望即将来临 肽p53衰老胞凋

顾汉现

Cell：长生不老药有望即将来临

来源：生物谷 2017-03-25 10:09

图片来自Cell,doi:10.1016/j.cell.2017.02.031

2017年3月25日/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，研究人员发现一种肽能够选择性地寻找和破坏阻止组织正常更新的衰老细胞，并且证实定期注射这种肽能够改善自然衰老的小鼠和经过基因改造快速衰老的小鼠的寿命。这项概念验证研究发现一种抗衰老细胞疗法能够逆转年龄相关的毛发丢失、肾功能较差和虚弱。这种疗法当前正在接受测试它是否也延长寿命，而且人体安全研究也正在计划当中。相关研究结果发表在2017年3月23日的Cell期刊上，论文标题为“Targeted Apoptosis of Senescent Cells Restores Tissue Homeostasis in Response to Chemotoxicity and Aging”。

这种肽是在4年的试错过程中开发出来的，而且是建立在将近10年研究衰老细胞的弱点的基础上的，利用这些弱点，人们有望开发一种抵抗衰老的某些方面的治疗方案（Trends in Molecular Medicine, doi:10.1016/j.molmed.2016.11.006）。这种肽的工作机制是阻断与衰老相关的蛋白FOXO4指示另一种蛋白p53不要导致细胞自我摧毁的能力 。通过干扰这种FOXO4-p53交谈，它导致衰老细胞经历凋亡。基于这种肽的作用机制，它被称作修饰性FOXO4-p53干扰肽。它其实是 FOXO4肽的D-retro inverso异构型（D-retro inverso isoform, DRI），即FOXO4-DRI。DRI是利用D型氨基酸取代肽链中的正常L-型氨基酸，并且反转这种肽链主骨架方向而获得的。

论文通信作者、荷兰伊拉斯姆斯大学医学中心衰老研究员Peter de Keizer说，“仅在衰老细胞中，这种肽才导致细胞死亡。我们给小鼠治疗了10多个月，每周三次给它们注射这种肽，而且我们没有滚出到任何明显的副作用。FOXO4几乎不在非衰老细胞中表达，这就使得它备受关注，这是因为FOXO4-p53相互作用特别与衰老细胞相关，但不与正常的细胞相关。”

这些研究结果是在这种治疗过程的不同时间取得的。具有大片毛发丢失的快速衰老小鼠在治疗10天后开始恢复它们的毛发。在大约3周后，健康益处开始展现出来：接受这种肽治疗的衰老小鼠奔跑的距离是没有接受这种治疗的衰老小鼠的2倍。在治疗一个月后，衰老小鼠表现出指示健康肾功能的标志物水平增加。

抗衰老细胞疗法是在小鼠体内测试的几种策略之一，旨在逆转衰老或延长健康寿命（healthspan）。2015年，美国南加州大学Valter Longo实验室报道接受模拟禁食的热量限制饮食的小鼠具有更长的寿命，下降的炎性疾病和改善的记忆（Cell Metabolism, doi:10.1016/j.cmet.2015.05.012）。在去年12月，来自美国沙克生物科学研究所的Juan Carlos Izpisua Belmonte和同事们因发现对表观遗传标记进行细胞重编程能够延长快速衰老小鼠的寿命和改善它们的健康而登上头版头条（Cell, doi:10.1016/j.cell.2016.11.052）。

de Keizer说，“这波针对我们如何抵抗衰老的研究是互补的，而不是相互竞争的。对未来的抗衰老研究而言，我观察到的共同主线是我们能够改善三个方面：阻止细胞损伤和衰老；通过治疗安全地移除衰老细胞；一旦移除衰老细胞，激活干细胞（不论采取什么策略）来改善组织再生。”

de Keizer想要基于这些发现创立一家公司，但是就短期而言，他和他的团队想要证实他们的肽在人体中是没有毒性的，而且没有可预见的副作用。他们计划在多形性胶质母细胞瘤患者体内开展安全性临床试验。多形性胶质母细胞瘤是一种侵袭性脑瘤，也表现出高水平的这些标志物，这就使得测试这种FOXO4-DRI肽是否有效治疗这种肿瘤成为可能。（生物谷 Bioon.com）

原始出处：

Marjolein P. Baar, Renata M.C. Brandt, Diana A. Putavet et al. Targeted Apoptosis of Senescent Cells Restores Tissue Homeostasis in Response to Chemotoxicity and Aging. Cell, 23 March 2017, 169(1):132-147, doi:10.1016/j.cell.2017.02.031

http://www.cell.com/cell/abstrac ... 65%3Fshowall%3Dtrue

http://news.bioon.com/article/6700629.html

顾汉现

衰老细胞的靶向凋亡恢复对化学毒性和老化的组织稳态

Marjolein P. Baar， Renata MC Brandt， 戴安娜·布塔瓦特， 朱利安·德克莱恩， Kasper WJ Derks， 本杰明RM资产阶级， 莎拉·斯特雷克， Yvonne Rijksen， Hester van Willigenburg， 丹尼·费耶特尔（Danny A. Feijtel）， Ingrid van der Pluijm， Jeroen Essers， Wiggert A. van Cappellen， Wilfred F. van IJcken， Adriaan B. Houtsmuller， Joris Pothof， Ron WF de Bruin， 托比亚斯·马德尔， 一月HJ Hoeijmakers， 朱迪思·坎皮西， Peter LJ de Keizer 10 ，作者相关信息Peter LJ de Keizer 发送电子邮件作者Peter LJ de Keizer“
10 铅接触
DOI：http : //dx.doi.org/10.1016/j.cell.2017.02.031

强调
•修饰的FOXO4-p53干扰肽在衰老细胞中引起p53核排斥
•该FOXO4肽诱导衰老细胞（TASC）的靶向凋亡
• TASC中和多柔比星治疗中的鼠肝化学毒性
• TASC恢复快速和自然老化小鼠的适应性，头发密度和肾功能
概要
不可修复的细胞损伤的积累限制了急性应激或自然衰老后的健康。认为衰老细胞会损害组织功能，并且它们的遗传清除可以延缓衰老的特征。鉴定衰老细胞如何避免凋亡，可以预防抗衰老化合物的设计，以解决是否还能恢复体内平衡。在这里，我们将FOXO4识别为衰老细胞活力的枢纽。我们设计了一种FOXO4肽，其扰乱了与p53的FOXO4相互作用。在衰老细胞中，这选择性地导致p53核排斥和细胞内在凋亡。在体内良好耐受的条件下，该FOXO4肽中和多柔比星诱导的化学毒性。此外，它恢复了快速老化的Xpd TTD / TTD和天然老年小鼠的健康，皮毛密度和肾功能。因此，在已经发生健康丧失的条件下，衰老细胞的治疗靶向是可行的，并且在这样做时可以有效地恢复组织体内平衡。

关键词：
衰老，FOXO4，老化，化疗，组织体内平衡，细胞穿透肽，凋亡，TP53，LMNB1，IL6