Neu:科学家找到帮助修复损伤神经元药物 普瑞巴林抑钙内流

顾汉现

Neuron：科学家找到帮助修复损伤神经元的药物 普瑞巴林抑钙内流

来源：生物谷 2016-10-13 10:55

2016年10月13日讯 /生物谷BIOON/ --由于受损的神经纤维无法再生，因此脊椎损伤会造成瘫痪和其他永久性的残疾。现在来自德国的科学家们成功解除了一种"刹车"分子的作用，这种分子能够阻止神经纤维的再生。他们利用一种作用于生长抑制机制的药物--Pregabalin治疗小鼠实现了受损的神经连接重新形成。相关研究结果发表在国际学术期刊Neuron上。

神经元细胞互相连接形成网络遍布身体各处。通过这种方式神经信号可以从头传递到脚趾头，这种神经信号传递网络发生损伤会造成严重后果，特别是脑或者脊椎受到损伤的时候，中枢神经系统中的轴突发生损伤就无法再生。

损伤的神经信号网络只有在受到影响的细胞形成新的连接之后才会恢复，而事实上轴突的生长发生在胚胎发育的早期阶段，这种生长能力到成年阶段就彻底消失。"我们开始的时候提出假设认为神经元一旦与其他神经元产生连接就会下调与生长有关的基因表达程序，保证不会超越标记界限，这意味着存在一种一旦神经元彼此连接就会触发的'刹车机制'。"研究人员Dr. Andrea Tedeschi这样说道。

研究人员在小鼠和培养的细胞中开始广泛寻找调节神经元生长的基因。他们利用生物信息学技术对基因表达数据进行分析，最终发现一个候选基因--Cacna2d2，该基因的表达产物在突触形成和功能发挥方面有重要作用。通过进一步的实验证实，Cacna2d2确实可以影响轴突生长和神经纤维的再生。

Cacna2d2编码的蛋白参与离子通道复合体的构成，可以将离子通道锚定在细胞膜上帮助调节钙离子的流动。细胞内钙离子水平影响神经递质释放等细胞过程，因此这些离子通道对于神经元之间的交流非常重要。

在进一步的实验中，研究人员使用了一种叫做Pregabalin（PGB）(普瑞巴林)的药物，这种药物可以结合钙离子通道的锚定分子，他们用这种药物治疗脊椎受到损伤的小鼠，发现这种治疗会引起新神经连接的生长。

这项研究表明突触形成是限制轴突生长的一个强力开关。而PGB这种药物可以改变突触的限制作用，事实上PGB已经用于一些脊椎病变的临床治疗。研究人员表示PGB或可发挥促进神经纤维生长的作用，长远来说该研究将会引领新治疗方法的开发。（生物谷Bioon.com）

DOI:10.1016/j.neuron.2016.09.026

The Calcium Channel Subunit Alpha2delta2 Suppresses Axon Regeneration in the Adult CNS

Andrea Tedeschi, Sebastian Dupraz, Claudia J. Laskowski, Jia Xue, Thomas Ulas, Marc Beyer, Joachim L. Schultze, Frank Bradke
http://www.cell.com/neuron/abstr ... 52%3Fshowall%3Dtrue



http://news.bioon.com/article/6690766.html

顾汉现

乐瑞卡 说明书
通用名称：普瑞巴林胶囊
功能主治：癫痫、神经病理性疼痛及焦虑症治疗药物：pregabalin。
1、广泛性焦虑障碍 (Generalized Anxiety Disorder GAD)。
2、糖尿病​性外周神经病 (Diabetic Peripheral Neuropathy DPN)。
3、疱疹后神经痛 (Post-herpetic Neuralgia PHN)。
4、纤维肌痛综合征 (Fibromyaigia Syndrome FMS)。
5、癫痫的辅助治疗。
用法用量：普瑞巴林适于餐前或者餐后口服。当确定停用普瑞巴林时，应在一周内缓慢将剂量减至最低。普瑞巴林添加治疗成人部分性癫痫发作的有效剂量为150~600mg/天，分2～3次服用。普瑞巴林的疗效和不良反应与剂量相关。推荐起始剂量为150mg/天。根据患者对普瑞巴林的应答和耐受性，日剂量可最大增至600mg。由于普瑞巴林主要经肾脏排泄，因此肾功能不全的患者应调整剂量。
不良反应：无力、复视、视力模糊、思维异常、恶心、震颤、眩晕、头痛和思维混乱
禁忌：对普瑞巴林或处方中任何成分过敏的患者禁用
注意事项：1、正如所有的抗癫痫药物一样，应该逐渐地停用普瑞巴林，以便尽量减小癫痫患者增加发作的可能性。突然或快速停药可引起失眠、恶心、头痛或腹泻，若要停用普瑞巴林，应该用一周以上的时间逐渐减小剂量而至停止。 2、普瑞巴林可引起血管性水肿并可伴有面部、嘴（嘴唇、齿龈、舌）、颈（咽、喉）肿胀，上述症状可引起致命性呼吸困难。若出现上述症状患者应立即停药并采取医疗措施。 3、普瑞巴林可引起过敏反应，如气喘、呼吸困难、皮疹、麻疹和疱疹。若出现上述症状患者应立即停药并采取医疗措施。 4、普瑞巴林可能增加自杀想法和行为的风险，应当警惕消沉症状的出现或恶化、情绪或行为不同寻常的变化或自杀想法、自杀行为、自残想法的出现。忧虑的行为应立即报告给医疗提供者。 5、普瑞巴林可引起头晕、嗜睡、视力模糊和其他中枢神经系统征兆和症状。因此，不应驾车和操控复杂机器，或从事其他危险的活动。 6、普瑞巴林可引起水肿和体重增加。与噻唑烷二酮类抗糖尿病药联合使用可能会加重水肿和体重增加。对早已患心脏病的患者，普瑞巴林可能增加心力衰竭的危险。 7、在标准的临床前致癌研究中，用两种不同种的小鼠进行试验，意外地发现血管肉瘤的发生率高。
成份：本品主要成份为普瑞巴林。化学名称：（S）-3-（氨甲基）-5-甲基己酸化学结构式： 分子式：C8H17NO2分子量：159.23
性状：本品为胶囊，内容物为白色或类白色粉末
孕妇及哺乳期妇女用药：普瑞巴林对怀孕妇女的影响没有进行适当和良好的对照研究。只有在确证潜在的益处胜过对胎儿潜在的风险时，才能在怀孕期间使用普瑞巴林。大鼠和兔在妊娠期间服用普瑞巴林，其血浆暴露量（AUC）≥人服用最大推荐剂量600mg/天的暴露量的5倍时，胎儿组织结构畸形发生率增加，同时可见其它发育毒性，包括致死率、生长迟缓以及神经和生殖系统功能损伤。 普瑞巴林对怀孕妇女分娩的影响尚不清楚。对大鼠胎儿生前和生后研究表明，当普瑞巴林的血浆暴露量大于人均血浆暴露量（123μg•hr/mL，该暴露量为人口服最大推荐剂量600mg/天的暴露量）的50倍时，可延长妊娠期和诱发难产。 普瑞巴林是否排入人的乳汁尚不清楚。但是，普瑞巴林泌入大鼠乳汁中。由于许多药物泌入人的乳汁中，以及动物研究表明普瑞巴林存在致肿瘤潜力，因此，应根据药物对乳母重要性，决定是否停止哺乳或停止服药。
儿童用药：普瑞巴林对儿科患者的安全性和疗效还没有确立。
老年用药：在癫痫患者参加的普瑞巴林临床对照研究中，65~74岁只有10例，75岁以上2例。老年患者和年轻患者服用普瑞巴林的疗效和安全性总体上无差异。 已知普瑞巴林大量由肾排泄，因此，肾功损伤患者对普瑞巴林的毒性反应风险可能较大。由于普瑞巴林主要由肾排泄消除，因此，对于肾损伤的老年患者应调整剂量。
药物相互作用：药动学相互作用：普瑞巴林主要以原形排泄于尿中，在人体内代谢极少(尿中代谢物占回收剂量的2%以下)，不与血浆蛋白结合，因此普瑞巴林药动学不大可能受其他药物(通过代谢的相互作用或蛋白结合的置换方式)影响。体外和体内研究表明，普瑞巴林不大可能涉及显著的药动学的药物相互作用，特别是普瑞巴林和下列抗癫痫药物：卡马西平(Carbamazepine)，丙戊酸(Valproicacid)，拉莫三嗪（Lamotrigine），苯妥英(Phenytoin)，苯巴比妥(Phenobarbital)和托吡酯（Topiramate）之间没有药动学相互作用。在普瑞巴林和通常使用的抗癫痫药物之间也不会发生预期的重要药动学相互作用。药效学相互作用：口服普瑞巴林多次与羟氢可待酮，拉莫三嗪或乙醇合用，虽然没有出现药动学的相互作用，但是，当普瑞巴林与这些药物合用时，会对认知和运动功能产生影响。临床上没有观察到对呼吸有重要影响。离体研究：当普瑞巴林的剂量为临床试验剂量的10倍时，普瑞巴林对CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4酶系统无抑制作用。
药理作用：普瑞巴林与中枢神经系统组织中的α2-δ位点（一个电压门控钙通道辅助性亚单位）亲合力较高，尽管普瑞巴林的作用机制尚不完全清楚。但是，改良小鼠试验结果以及与普瑞巴林结构类似的化合物（如：加巴喷丁）的试验结果表明，普瑞巴林与α2-δ位点结合，与普瑞巴林动物模型的抑制疼痛和抗癫痫发作作用有关。

http://yao.xywy.com/goods/8708.htm#manual



普瑞巴林 :

http://big5.wiki8.com/puruibalin_137239/

http://baike.baidu.com/link?url= ... UfaJI8mh4Y0s0wLu3Ea



癫痫与睡眠相关性研究进展

来源：医源世界 本站

作者：林瑜 张艳丽 余 明 2012-12-24

摘要: 早在一个多世纪以前，癫痫与睡眠的密切关系就已被认识。人们在对癫痫的研究中发现癫痫发作在时间分布上有一定的规律，特别是观察到癫痫发作易受睡眠觉醒周期的影响[1]。近年来，随着细胞分子生物学的飞速进展，癫痫的发病机制也得到了深入研究，现已肯定癫痫的发作存在具有功能意义的昼夜生物节律性[2]。 logram，AEEG)及......
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    早在一个多世纪以前，癫痫与睡眠的密切关系就已被认识。人们在对癫痫的研究中发现癫痫发作在时间分布上有一定的规律，特别是观察到癫痫发作易受睡眠觉醒周期的影响[1]。近年来，随着细胞分子生物学的飞速进展，癫痫的发病机制也得到了深入研究，现已肯定癫痫的发作存在具有功能意义的昼夜生物节律性[2]。借助动态脑电图(active electroencepha—  logram，AEEG)及多导睡眠图(polysomnogram，PSG)的协助诊断，对癫痫与睡眠相互关系的研究目前正逐步进展，现综述如下。
  1癫痫对睡眠的影响
  1．1癫痫患者睡眠结构分析
    根据睡眠过程中脑电图表现、眼球运动情况和肌张力的变化等，睡眠状态分为快速眼球运动(rapid eye movement，REM)和非快速眼球运动(non—rapid eyemovement，NREM)两种不同的睡眠时相，二者交替进行。其中根据脑电图波形的不同，又将NREM睡眠时相由浅入深分为l～4期。研究证明，多数癫痫患者存在睡眠结构的破坏[3]，包括入睡潜伏期延长、睡眠始发后的清醒次数增加、睡眠阶段的转换增加、睡眠片段现象出现、睡眠效率降低、睡眠纺锤波密度减少、REM睡眠减少、NREM Sl～s2期增加及NREM s3~S4期减少等。高伟等[4]对44例伴中央颞区棘波的皇性儿童癫痫(BECTS)患者行脑电一多导睡眠监测研究．并应用非条件Logistic回归分析处理数据，结果显示BECTS患者REM期缩短，s1期睡眠比例增加，s3、S4期睡眠比例减少，临床下癫痫样放电(subclini—cal epilepticform discharges，SED)频率与睡眠结构失调发生呈正相关关系。陈伟等[3]通过运用立体定位技术在大鼠右侧海马CA3区微量注射(kainic acid，KA)建立颞叶癫痫大鼠模型，并于同一位点注射等量生理盐水作为对照组，模型建立8同后行PSG描记，结果发现癫痫大鼠深慢波睡眠时间和异相睡眠时间均减少，且癫痫大鼠睡眠时痫样放电率比清醒时升高，表明癫痫发作能引起睡眠结构改变．主要表现为觉醒次数增加，NREM S3～S4期和REM睡眠减少等。
1．2不同部位癫痫对睡眠影响的差异
    Crespel等[6]报道，与颞叶癫痫相比。额叶癫痫更倾向于夜间发作，同时颞叶癫痫比额叶癫痫显示更多的觉醒时间。王湘庆等[1]对240例癫痫患者的24 h 动态脑电图进行回顾性分析，结果发现额叶癫痫患者于睡眠中发作者以及AEEG上单纯夜间放电者均明显多于颞叶癫痫患者，差异具有显著性。故对此看法国内外文献具有一致性。郭崇伦等[8]发现颞叶癫痫患者发作间期睡眠中觉醒次数增多、觉醒时间延长、平均每小时睡眠时相的转换次数增多、NREM S1期比例增加、总睡眠时间减少及睡眠效率下降。Almei—da[9]的报道与此一致，更特别指出嗜睡是颞叶癫痫患者的主要症状。亦有学者对此有不同观点，Bazil 等[10]则指出颞叶癫痫患者夜间的REM期睡眠减少。而其他睡眠分期或睡眠效率无显著的变化。
1．3不同类型癫痫对睡眠影响的差异
无论是全身性发作还是部分性发作，在一些睡眠参数上是一致的，包括睡眠潜伏期的延长、觉醒次数和觉醒时间的增加、NREM S1～S2期的延长等。但部分性发作的睡眠障碍要轻于全身性发作。国内学者通过多导睡眠图对癫痫儿童发作问期的全夜睡眠状况进行分析，发现不同类型癫痫对儿童睡眠结构影响不同[11]：全面性癫痫患儿浅睡期延长，REM睡眠缩短，其中易在觉醒期发作的儿童以浅睡期延长为主，易在睡眠期发作的儿童以REM睡眠缩短、睡眠效率降低为主。局灶性癫痫患儿睡眠效率降低，其中易在觉醒期发作的儿童睡眠结构无异常，易在睡眠期发作的儿童以浅睡期延长、睡眠效率降低为主。
2睡眠对癫痫的影响
2．1  睡眠周期与痫样放电关系
    生理学研究表明，丘脑及脑干网状结构可以促进睡眠的大脑皮层同步化及非同步化，而这种改变所带来的神经生理生化改变与癫痫发作密切相关。在REM睡眠期，丘脑皮质的同步化作用受到抑制，半球间冲动通过胼胝体的传播速度减弱，因此双侧同步性癫痫样放电减少，使癫痫发作及发作间期放电受到抑
制，因此REM期是睡眠周期中最有效的抗癫痫状态；
而NREM期睡眠在生理上是以丘脑皮质传人冲动介导的大脑皮质弥散性同步化为特征，神经细胞的同步化和过度兴奋是将癫痫发作间期状态转化为发作状态的主要因素，因此NREM期睡眠对已高度兴奋的皮质有活化癫痫发作的倾向。同样，痫样放电亦可影响睡眠周期，高伟等[4]指出，对BECTS患者行睡眠多导监测后可发现此类患者经常出现睡眠片段，在SED 频繁时尤为明显，严重者可以造成REM期缺如，甚至不能准确辨别睡眠各期时相，同时还指出痫性放电频率在不同的睡眠周期中存在明显的差异。
2．2睡眠剥夺对癫痫的影响
    癫痫的诊断包括临床发作及同步脑电图的癫痫样放电两个方面。癫痫脑电图的典型表现是棘波、尖波、棘一慢或尖一慢复合波。癫痫波是正确诊断癫痫的主要指标之一，也是和其他发作性疾病鉴别的主要依据，因此提高癫痫波的检出率尤为重要。剥夺睡眠是一种特殊的生理负荷，能降低癫痫的放电阈值，提高痫样放电的检出率。睡眠诱发是由于在睡眠时，中脑网状结构上行性激活系统机能低下，降低对大脑皮层和边缘系统的控制，为发作波发生提供适宜条件，致癫痫波更易出现。
    睡眠剥夺诱发是目前诱发癫痫波出现的常用方法。但不同类型的癫痫发作对睡眠剥夺的反应敏感程度却有所差别：Crespel等[6]指出，睡眠剥夺对好发于清醒期的癫痫极其有效．并且对特发性全身性癫痫发作也较部分性发作敏感。故睡眠剥夺有助于明确癫痫的分型诊断：吴大巧[12]对134例临床诊断为癫痫及可疑癫痫患者施行视频脑电图剥夺睡眠诱发试验，其中7例患者癫痫的发作类型得到了修正。
3抗癫痫药物与睡眠关系
    抗癫痫药物(AEDs)既能控制癫痫发作，亦可对_ 癫痫患者睡眠产生一定影响．且每种AEDs对睡眠的
影响是不同的。刘智胜[13]认为传统AEDs．如卡马西平可改善睡眠稳定性，延长NREM睡眠S1、s2期和总睡眠时间；丙戊酸钠可延长NREM睡眠S3、S4期和总睡眠时间；苯巴比妥和苯妥英钠的影响基本相似，能缩短入睡潜伏期，延长NREM睡眠S1、S2期，且苯巴比妥还可减少运动相关唤醒次数及使患者主观感觉睡眠水平较深。莫家鹏等[14]使用新型抗癫痫药托吡酯单剂治疗颞叶癫痫患者，8～12周后，未发现损害患者的夜间睡眠结构。普瑞巴林亦是一种新型抗癫痫药物，被用于部分性癫痫的加用治疗，Haas等[15]称其可改善癫痫患者睡眠质量，但亦有研究[16]表明，在服药最初6个月时，思睡是最常见不良反应之一。可见关于新型AEDs对癫痫患者睡眠结构的影响尚须进一步研究观察。
4癫痫和睡眠障碍共病
    癫痫与睡眠之间的相互联系及作用常被考虑，但有关二者共病的文献报道极少，临床上也常被忽略。睡眠呼吸暂停综合征(sleep apnea syndrome，SAS)是一种常见的睡眠呼吸疾患,其特征是睡眠状态中反复发生上气道完全和不完全阻塞．伴有间断的低氧血症或合并高碳酸血症、睡眠结构紊乱.越来越多的证据表明SAS常并存于癫痫患者：Manni等[17]指出．对癫痫患者通过持续正压通气治疗其并存的SAS可提高对癫痫发作的控制力度，改善癫痫患者的认知功能和生活质量，与邓远飞等[18]报道一致。
    除此之外，异睡症和癫痫发作亦可并发。异睡症(parasomnias)又称睡眠行为障碍(sleep behavior dis order，SBD)，系指睡眠或睡眠一觉醒转换时出现异常行为的一组疾病。Manni等[17]认为有多达1／3的夜间额叶癫痫(nocturnal frontal lobe epilepsy，NFLE)患者有NREM睡眠期觉醒的异睡症表现。同时REM 期睡眠障碍被发现共存于12％的老年癫痫患者。癫痫患者常为睡眠质量降低、睡眠结构紊乱所困扰，但是癫痫患者并发失眠却鲜有报道。在临床工作中，对癫痫和睡眠障碍共病的正确认识有助于避免误诊和治疗不当的发生。
    综上所述，癫痫与睡眠关系密切，二者相互影响
癫痫发作能够改变睡眠结构，影响睡眠质量．故有效地控制癫痫发作能够改善睡眠。同时，重视癫痫患者的睡眠对控制癫痫发作、提高生活质量有非常重要的意义。除此之外，癫痫与睡眠障碍常共存，了解共病的临床特点对二者的治疗皆有帮助。总之而言，正确
认识癫痫与睡眠的关系以及合理选择抗癫痫药物是预防和治疗癫痫的关键。

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http://www.39kf.com/cooperate/lw/zxjh/02/2012-12-24-850952.shtml



NEJM：普瑞巴林可有效治疗不安腿综合征:
(2014年2月13日的新英格兰医学杂志)

http://www.39kf.com/medicine/pro/yxyj/2014-02-20-902932.shtml