自然：痴呆的致病蛋白新发现 TAF15 并运动神元病因可能

邓文龙

《自然》：引发痴呆的致病蛋白有了新发现！ TAF15  并运动神经元疾病病因可能

学术经纬

2023/12/15

论文
论文标题：TAF15 amyloid filaments in frontotemporal lobar degeneration
作者：Tetter, Stephan, Arseni, Diana, Murzin, Alexey G., Buhidma, Yazead, Peak-Chew, Sew Y., Garringer, Holly J., Newell, Kathy L., Vidal, Ruben, Apostolova, Liana G., Lashley, Tammaryn, Ghetti, Bernardino, Ryskeldi-Falcon, Benjamin

期刊：Nature
发表时间：2023/12/06
数字识别码：10.1038/s41586-023-06801-2
摘要：Frontotemporal lobar degeneration (FTLD) causes frontotemporal dementia (FTD), the most common form of dementia after Alzheimer’s disease, and is often also associated with motor disorders1. The pathological hallmarks of FTLD are neuronal inclusions of specific, abnormally assembled proteins2. In the majority of cases the inclusions contain amyloid filament assemblies of TAR DNA-binding protein 43 (TDP-43) or tau, with distinct filament structures characterizing different FTLD subtypes3,4. The presence of amyloid filaments and their identities and structures in the remaining approximately 10% of FTLD cases are unknown but are widely believed to be composed of the protein fused in sarcoma (FUS, also known as translocated in liposarcoma). As such, these cases are commonly referred to as FTLD–FUS. Here we used cryogenic electron microscopy (cryo-EM) to determine the structures of amyloid filaments extracted from the prefrontal and temporal cortices of four individuals with FTLD–FUS. Surprisingly, we found abundant amyloid filaments of the FUS homologue TATA-binding protein-associated factor 15 (TAF15, also known as TATA-binding protein-associated factor 2N) rather than of FUS itself. The filament fold is formed from residues 7–99 in the low-complexity domain (LCD) of TAF15 and was identical between individuals. Furthermore, we found TAF15 filaments with the same fold in the motor cortex and brainstem of two of the individuals, both showing upper and lower motor neuron pathology. The formation of TAF15 amyloid filaments with a characteristic fold in FTLD establishes TAF15 proteinopathy in neurodegenerative disease. The structure of TAF15 amyloid filaments provides a basis for the development of model systems of neurodegenerative disease, as well as for the design of diagnostic and therapeutic tools targeting TAF15 proteinopathy.

摘要翻译（由计算机程序完成，仅供参考，内容以英文原文为准）：
额颞叶变性（FTLD）会导致额颞叶痴呆（FTD），这是阿尔茨海默病后最常见的痴呆形式，通常也与运动障碍有关1。FTLD的病理特征是特定的、异常组装的蛋白质的神经元内含物2。在大多数情况下，内含物含有TAR DNA结合蛋白的淀粉样细丝组件 43（TDP-43）或tau，具有表征不同FTLD亚型的不同细丝结构3，4。淀粉样蛋白丝的存在及其在其余约10%的FTLD病例中的身份和结构尚不清楚，但被广泛认为是由融合在肉瘤中的蛋白质组成的（FUS，也称为脂肪肉瘤中的易位）。因此，这些情况通常被称为FTLD–FUS。在这里，我们使用了低温电子显微镜（cryo-EM）；以确定从四名FTLD–FUS患者的前额叶和颞叶皮层提取的淀粉样蛋白丝的结构。令人惊讶的是，我们发现了丰富的FUS同源物TATA结合蛋白相关因子的淀粉样蛋白丝 15（TAF15，也称为TATA结合蛋白相关因子2N）而不是FUS本身。细丝折叠由低复杂度结构域（LCD）中的残基7-99形成；TAF15的表达，并且在个体之间是相同的。此外，我们在其中两个人的运动皮层和脑干中发现了具有相同折叠的TAF15细丝，均显示出上下运动神经元病理。在FTLD中具有特征性折叠的TAF15淀粉样蛋白丝的形成在神经退行性疾病中建立了TAF15蛋白病。TAF15淀粉样蛋白丝的结构为神经退行性疾病模型系统的开发以及针对TAF15蛋白病的诊断和治疗工具的设计提供了基础。

所属学科：
结构生物学
神经医学
▎药明康德内容团队


大多数神经退行性疾病都与淀粉样蛋白聚集形成的纤维有关。多数情况下，科学家们已经能够确定聚集的蛋白质类型，从而得以靶向这些蛋白进行诊断检测和治疗。

不过，大约10%的额颞叶痴呆病例属于例外，科学家们尚未明确与其相关的致病蛋白。现在，由英国剑桥医学研究委员会（MRC）分子生物学实验室领导的研究团队在一篇最新《自然》论文中，找到了这类患者大脑中形成淀粉样蛋白聚集体的“元凶”——TAF15蛋白。该发现有望为未来开发早发性痴呆的诊断测试和治疗方法提供新的靶点。


额颞叶痴呆由大脑额叶和颞叶退化所致。额叶和颞叶控制人们的情绪、人格和行为，以及言语和对单词的理解。相比于阿尔茨海默病，额颞叶痴呆发病时间普遍更早，多在45至65岁的人群中得到诊断。

基于与其他神经退行性疾病的相似性，科学家们长期认为在这种类型的痴呆症中，发生聚集的也是一种名为FUS的致病蛋白（是一种DNA/RNA结合蛋白，与涉及多种神经元的神经退行性疾病有关）。

但在冷冻电镜下，最新研究有了不一样的发现。研究团队利用冷冻电镜，在原子分辨率下研究了4名该类型额颞叶痴呆症患者大脑中的蛋白聚集体。他们观察到这4个大脑的蛋白聚集体有着相同的原子结构，但这种蛋白不是FUS，而是TAF15（TATA结合蛋白相关因子15）。


▲冷冻电镜下，4位患者大脑中的淀粉样蛋白纤维（图片来源：参考资料[1]）

“这一发现改变了我们对额颞叶痴呆分子机制的理解，” 领导这项研究的Benjamin Ryskeldi-Falcon博士说，“现在我们已经确定了关键蛋白及其结构，我们可以靶向这种蛋白，用于这类额颞叶痴呆的诊断和治疗，类似于靶向表征阿尔茨海默病的β淀粉样蛋白和tau蛋白聚集体的策略。”

论文第一作者Stephan Tetter博士表示：“这是一个意想不到的结果，在这项研究之前，我们并不清楚TAF15能在神经退行性疾病中形成淀粉样蛋白纤维，这类疾病中也未发现该蛋白的结构。冷冻电镜为我们提供了超出以往技术能力的见解，正在广泛改变我们对痴呆和神经退行性疾病分子病理学的理解。”


▲TAF15蛋白淀粉样蛋白纤维的冷冻电镜结构（图片来源：参考资料[1]）

研究团队表示，解析出关键蛋白及结构后，他们有可能开发出新的工具来筛选更多患者样本中的异常蛋白聚集体，并检验其普遍程度。

同时，最新研究的发现还可能为运动神经元疾病提供治疗靶点。一些额颞叶痴呆的患者也患有运动神经元病，这种情况下，个体会逐渐失去对肌肉的控制。在这项研究中，其中两位捐献大脑的志愿者都存在运动神经元疾病的症状。对这两份样本，研究团队在与运动神经元疾病相关的脑区中鉴别出了相同的TAF15聚集结构。

Ryskeldi-Falcon博士说：“在两个同时患有额颞叶痴呆和运动神经元疾病的个体中存在相同的TAF15聚集体，意味着TAF15有可能导致这两种疾病。我们正在研究在没有额颞叶痴呆的情况下，运动神经元疾病患者是否存在异常聚集的TAF15。”这些全新的发现，将为这类罕见的早发性痴呆提供至关重要的诊断与治疗思路。

参考资料：
[1] Tetter, S., Arseni, D., Murzin, A.G. et al. TAF15 amyloid filaments in frontotemporal lobar degeneration. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06801-2
[2] New protein linked to early-onset dementia identified. Retrieved December 6, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1009966

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文章标签
神经退行性疾病
额颞叶痴呆
FUS蛋白
蛋白聚集体
TAF15

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https://www.nature.com/articles/s41586-023-06801-2



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