科学：解开癌细胞能量工厂的百年难题 酵解加速细胞分裂

顾汉现

作者：Ming Li等 来源：《科学》 发布时间：2021/1/25 10:25:40

解开癌细胞“能量工厂”的百年难题

为什么激活的免疫细胞会优先采用这种代谢方式，研究团队怀疑这与细胞需要快速产生ATP来加速细胞分裂和对抗感染的机制有关。正反馈回路确保了一旦这个程序启动，就会一直持续到感染被根除。与免疫细胞一样，癌细胞可能利用瓦氏代谢来维持这种信号通路的活性，从而确保其持续生长和分裂。研究结果提出了一种有趣的可能性，即通过阻断LDHA的活性抑制癌细胞的生长。酵解加速细胞分裂。本文为癌症发病机理以及免疫细胞抗感染机理等关联的基础医学研究论文。

2021年是一项基本发现的百年纪念，这项发现在每一本生物化学教科书中都有讲授。1921年，德国医生奥托·瓦尔堡观察到癌细胞以一种奇怪的低效方式从葡萄糖中获取能量：癌细胞不用氧气“燃烧”葡萄糖，而是像酵母一样进行发酵。这种不依赖氧的过程发生得很快，但葡萄糖中的大部分能量没有被利用。

多年来，人们提出各种各样的假说解释瓦氏效应，包括癌细胞具有线粒体缺陷，因此不能控制葡萄糖的燃烧，但这些解释都经不起时间的考验。

现在，基于大量的基因和生物化学实验，免疫学家Ming Li领导的斯隆—凯特琳研究所一支研究团队给出了一个答案，将其归结为瓦氏新陈代谢和强大的酶（PI3激酶）在细胞中活动之间的联系。相关成果近日发表于《科学》。

“PI3激酶是一个关键的信号分子，其功能几乎像细胞代谢的总指挥。”Li说，“大多数耗能的细胞事件，包括细胞分裂，只有当PI3激酶发出信号时才会发生。”

随着细胞向瓦氏代谢转移，PI3激酶的活性增加，进而增强了细胞分裂的“决心”。这类似于总司令的“扩音器”。

这一发现修正了生物化学家普遍认为的观点，即新陈代谢是细胞信号传递的次要环节。他们还认为靶向代谢可能是阻止癌症生长的有效方法。

该团队研究了免疫细胞的瓦氏代谢——免疫细胞也依赖这种看似低效的代谢形式。当免疫细胞被警告存在感染时，一种被称为T细胞的特定细胞从典型的需氧代谢形式转变为瓦氏代谢，因为它们的数量不断增加，并增强了抵抗感染的机制。

控制此转变的关键“开关”是一种被称为乳酸脱氢酶A(LDHA)的酶，该酶是响应PI3激酶信号传导而成的。由于这种转换，葡萄糖仅保持部分分解，并且细胞的胞质溶胶中会迅速产生称为ATP的细胞能量。相反，当细胞使用氧燃烧葡萄糖时，部分分解的分子到达线粒体，并在那里进一步分解，从而延迟生成ATP。

团队发现，在小鼠体内，缺乏LDHA的T细胞不能维持PI3激酶的活性，因此不能有效抵抗感染。这意味着这种代谢酶控制着细胞的信号活动。

与其他激酶一样，PI3激酶依赖ATP发挥作用。由于ATP是瓦氏代谢的净产物，因此在瓦氏代谢和PI3激酶活性之间建立了一个正反馈回路，确保PI3激酶的持续活性，从而确保了细胞分裂。

至于为什么激活的免疫细胞会优先采用这种代谢方式，Li怀疑这与细胞需要快速产生ATP来加速细胞分裂和对抗感染的机制有关。正反馈回路确保了一旦这个程序启动，就会一直持续到感染被根除。

Li表示，PI3激酶是癌症中最活跃的信号途径之一。与免疫细胞一样，癌细胞可能利用瓦氏代谢来维持这种信号通路的活性，从而确保其持续生长和分裂。研究结果提出了一种有趣的可能性，即通过阻断LDHA的活性抑制癌细胞的生长。（来源：中国科学报 王方）

相关论文信息：http://doi.org/10.1126/science.abb2683

https://science.sciencemag.org/content/371/6527/405

http://paper.sciencenet.cn/htmlp ... 10235924661004.shtm



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