《自然》：有害突变远比我们认为的更多

顾汉现

教科书又要改写了！《自然》：有害突变远比我们认为的更多

四分之三的同义突变导致适应度显着降低，大多数同义突变的强烈非中性。（注：同义突变：DNA 片段中有时某个碱基对的突变并不改变所编码的氨基酸，即碱基替换不引起氨基酸改变）研究发现75.9%的同义突变都是有害的，会明显损伤酿酒酵母的适应度。也就是说，同义突变已经能够影响酵母的生长和后代繁殖，并且绝大多数都有害，而并非中性的。真正对酵母适应度有益的同义突变仅有1%左右。中性的同义突变，却展现出了极大的负面作用。一个可能的原因是同义突变与非同义突变一样，都会改变基因表达水平，这种表达水平的变化足以对适应度产生影响。比如同义突变能够影响基因对应的mRNA降解速度，从而影响mRNA在细胞中的浓度。同义突变和非同义突变一样，大多都会改变基因mRNA浓度，改变的幅度有时甚至超过了50%。推测这一结论在更复杂的生命中同样成立。本研究有助于生物进化、衰老、遗传病等人类疾病的研究。本文是基因突变关联基础医学研究论文。
(Translated by Baidu: )
The textbook is going to be rewritten again! Nature: There are far more harmful mutations than we think
Three quarters of synonymous mutations lead to a significant reduction in fitness, and most synonymous mutations are strongly non neutral. (Note: synonymous mutation: sometimes the mutation of a base pair in a DNA segment does not change the encoded amino acid, that is, base substitution does not cause the change of amino acid) The study found that 75.9% of synonymous mutations are harmful and will significantly damage the fitness of Saccharomyces cerevisiae. That is to say, synonymous mutations can already affect the growth and offspring reproduction of yeast, and the vast majority are harmful rather than neutral. Only about 1% of synonymous mutations are really beneficial to yeast fitness. Neutral synonymous mutations exhibit significant negative effects. One possible reason is that both synonymous mutations and non synonymous mutations will change the level of gene expression, which is enough to affect fitness. For example, synonymous mutations can affect the degradation rate of mRNA corresponding to genes, thereby affecting the concentration of mRNA in cells. Like non synonymous mutations, synonymous mutations often alter gene mRNA concentration, sometimes even exceeding 50%. It is speculated that this conclusion holds true in more complex lives as well. This study contributes to the study of human diseases such as biological evolution, aging, and genetic diseases. This article is a basic medical research paper on gene mutation association.
（百度翻訳： ）
教科書はまた書き換えます！『自然』：有害な突然変異は私たちが考えているよりもはるかに多い
4分の3の同義突然変異は適応度の大幅な低下をもたらし、大多数の同義突然変異の強い非中性。（注：同義突然変異：DNA断片中のある塩基対の突然変異はコードされたアミノ酸を変化させないことがあり、すなわち塩基置換はアミノ酸変化を起こさない）研究により75.9%の同義突然変異はすべて有害であり、酒造酵母の適応度を明らかに損傷することが分かった。つまり、同義突然変異は酵母の成長と子孫の繁殖に影響を与えることができ、ほとんどが中性ではなく有害である。本当に酵母適応度に有益な同義突然変異は1%程度である。中性的な同義突然変異は、大きなマイナス作用を示している。1つの可能性のある原因は、同義変異と非同義変異のように遺伝子発現レベルを変えることであり、この発現レベルの変化は適応度に影響を与えるのに十分である。例えば、同義変異は遺伝子の対応するmRNA分解速度に影響を与え、それによって細胞中のmRNA濃度に影響を与えることができる。同義突然変異も非同義突然変異と同様に、遺伝子mRNA濃度を変えることが多く、変化の幅は50%を超えることもある。この結論はより複雑な生命においても同様に成立すると推測される。本研究は生物進化、老化、遺伝病などの人類疾患の研究に役立つ。本文は遺伝子突然変異関連基礎医学研究論文である。

学术经纬

2022/06/13

论文
论文标题：Synonymous mutations in representative yeast genes are mostly strongly non-neutral
作者：Xukang Shen, Siliang Song, Chuan Li & Jianzhi Zhang
期刊：Nature
发表时间：2022/06/08
数字识别码：10.1038/s41586-022-04823-w
摘要：Synonymous mutations in protein-coding genes do not alter protein sequences and are thus generally presumed to be neutral or nearly neutral1,2,3,4,5. Here, to experimentally verify this presumption, we constructed 8,341 yeast mutants each carrying a synonymous, nonsynonymous or nonsense mutation in one of 21 endogenous genes with diverse functions and expression levels and measured their fitness relative to the wild type in a rich medium. Three-quarters of synonymous mutations resulted in a significant reduction in fitness, and the distribution of fitness effects was overall similar—albeit nonidentical—between synonymous and nonsynonymous mutations. Both synonymous and nonsynonymous mutations frequently disturbed the level of mRNA expression of the mutated gene, and the extent of the disturbance partially predicted the fitness effect. Investigations in additional environments revealed greater across-environment fitness variations for nonsynonymous mutants than for synonymous mutants despite their similar fitness distributions in each environment, suggesting that a smaller proportion of nonsynonymous mutants than synonymous mutants are always non-deleterious in a changing environment to permit fixation, potentially explaining the common observation of substantially lower nonsynonymous than synonymous substitution rates. The strong non-neutrality of most synonymous mutations, if it holds true for other genes and in other organisms, would require re-examination of numerous biological conclusions about mutation, selection, effective population size, divergence time and disease mechanisms that rely on the assumption that synoymous mutations are neutral.

所属学科：
基因组学
（领研网导读 一晴）基因编码区中的同义突变不改变蛋白质序列，因此常被认为是中性的无义突变。为了验证这一假设，本研究在21个具有不同功能和表达水平的内源性基因中构建了8341个酵母突变体，每个突变体携带一个同义、非同义或无义突变，并测量了它们在充分培养基中相对于野生型的适应度。结果表明，四分之三的同义突变导致了适应度的显著降低。在变化的环境中，相对于同义突变体，无害的非同义突变体能够被保留下来。研究结果表明，大多数同义突变呈现强非中立性。



药明康德内容团队

上世纪60年代，蕴藏着众多生物秘密的遗传密码被科学家破解。

根据这些信息，我们知道了DNA中的信息是如何翻译成蛋白质的，并以此为基础构成了无数功能特异的细胞。

而通常来说，在编码DNA序列上，3个DNA碱基组合就代表了一个密码子，而不同的密码子对应着20种氨基酸的一种。



图片来源：123RF


有些密码子尽管排列顺序不一样，但是对应的氨基酸却是相同的，比如GCC和GCA对应的都是丙氨酸，CGA和CGG对应的都是精氨酸。

像这样的例子非常多，正是这种复杂的密码子系统，有时候编码区DNA上一个碱基的改变并不会影响最终的蛋白质序列，大约有1/4至1/3的点突变产生的就是这种效果。

正因为这些点突变没有改变氨基酸或蛋白质，它们也被称作同义突变，那些改变了蛋白质序列的则被称作非同义突变。

逻辑上来说，大家也长期认为同义突变不会改变细胞的功能，更不会对生物的适应度（生存和生殖能力）产生影响。这些突变应该是中性、无害的或者至少是非常接近中性的。

但这长达半世纪写在教科书上的内容，被最新的《自然》论文推翻了！密西根大学张建之教授和同事利用酵母模型发现，同义突变大多数都是非中性，甚至可能是有害，并且会阻碍细胞生长。张建之教授表示：“自遗传秘密被破解后，同义突变通常被认为是良性的，我们现在证明了这种想法是错的。”

新研究中，张建之教授团队改造了酿酒酵母基因组中具有代表性的21个基因，制造了超过8千个突变体。但每个突变体相较于野生的酿酒酵母只有一个碱基发生了改变。

当然，这些突变可能是同义突变，也可能是非同义突变，还有可能是无义突变（变成了终止密码子，可使肽链合成终止）。



▲同义突变体和非同义突变体的适应度分布很相似（图片来源：参考资料[2]）


接下来，他们开始检测各个突变菌株群体的生长繁殖速度，以此来判断不同突变是怎样改变了酵母的适应度。

令他们惊讶的是，研究发现75.9%的同义突变都是有害的，会明显损伤酿酒酵母的适应度。也就是说，同义突变已经能够影响酵母的生长和后代繁殖，并且绝大多数都有害，而并非中性的。

而真正对酵母适应度有益的同义突变仅有1%左右。

为什么通常认为是中性的同义突变，却展现出了极大的负面作用呢？

张建之教授解释称：“一个可能的原因是同义突变与非同义突变一样，都会改变基因表达水平，这种表达水平的变化足以对适应度产生影响。”

比如就有研究发现同义突变能够影响基因对应的mRNA降解速度，从而影响mRNA在细胞中的浓度。



▲mRNA浓度下降得越多，突变体的适应度就越低（图片来源：参考资料[2]）


而在新研究中，作者也测量了突变体中突变基因的mRNA浓度，结果发现同义突变和非同义突变一样，大多都会改变基因mRNA浓度，改变的幅度有时甚至超过了50%。

而突变基因mRNA浓度下降幅度越大，这株突变菌株的适应度也要更低。而mRNA浓度上升对突变体的适应度影响不大。

张建之教授也提到，非同义突变除了改变基因表达量之外，还会改变蛋白序列，这会让这类突变在不同环境中展现出更明显的适应度变化，从而被自然选择所淘汰。

作者表示，研究的这些非中性的同义突变可能只是冰山一角，张建之教授指出同义突变在疾病影响方面几乎与非同义突变一样重要，未来我们需要加强预测和识别致病性同义突变的能力。

尽管这一研究仅在酵母中完成，但作者推测这一结论在更复杂的生命中同样成立。未来，研究者将在不同生物中进行验证，以确认同义突变有害是否具有普遍性。

参考资料：

[1] Study: Most 'silent' genetic mutations are harmful, not neutral, a finding with broad implications. Retrieved June 8th, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/954910

[2] Synonymous mutations in representative yeast genes are mostly strongly nonneutral. Nature (2022). DOI 10.1038/s41586-022-04823-w


3 comments on PubPeer (by: Psychotria Brackenridgei, Hibbertia Exasperata)

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DNA
DNA碱基
DNA序列
密码子
同义突变
酵母
基因表达
mRNA

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04823-w

https://www.linkresearcher.com/t ... 7-a94a-754e995872d6

Nature：挑战常规！新研究发现大多数同义突变是非常有害的
https://news.bioon.com/article/aac1e29199af.html



同义突变：

https://baike.baidu.com/item/%E5 ... 81%E5%8F%98/4086880

https://zhuanlan.zhihu.com/p/469997469



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