自然：16种动物抗癌与衰老的新线索 基因突变慢寿命长

顾汉现

《自然》：“长寿明星”为啥能活得久？16种动物提供抗癌与衰老的新线索  基因突变慢寿命长

哺乳动物的体细胞突变率随寿命的延长而增加。不同物种的动物到达寿命极限时，每个细胞的突变总数量又是大致相近的。寿命较长的动物以相对较慢的速度产生突变。突变慢寿命长。寿命极限的每个细胞突变总数相近。本文是基因突变与癌症和衰老、寿命关联的基础医学研究论文。
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"Nature": Why do "longevity stars" live longer? 16 animals provide new clues to fight cancer and aging
Somatic mutation rates in mammals increase with lifespan. When animals of different species reach the limit of lifespan, the total number of mutations per cell is roughly similar. Longer-lived animals develop mutations at a relatively slow rate. Mutations are slow and long-lived. The total number of mutations per cell at the lifespan limit is similar. This article is a basic medical research paper on the association of gene mutations with cancer, aging, and longevity
（グーグル翻訳： ）
「自然」：なぜ「長寿星」は長生きするのか？ 16 匹の動物が癌や老化と闘うための新たな手がかりを提供
哺乳類の体細胞変異率は、寿命とともに増加します。 異なる種の動物が寿命の限界に達すると、細胞あたりの突然変異の総数はほぼ同じになります。 寿命の長い動物は、比較的ゆっくりとした速度で突然変異を起こします。 突然変異は遅く、長命です。 寿命限界での細胞あたりの突然変異の総数は似ています。 この記事は、遺伝子変異とがん、老化、長寿との関連に関する基礎医学研究論文です。

学术经纬

2022/04/20
论文
论文标题：Somatic mutation rates scale with lifespan across mammals
作者：Alex Cagan, Adrian Baez-Ortega, Natalia Brzozowska, Federico Abascal, Tim H. H. Coorens, Mathijs A. Sanders, Andrew R. J. Lawson, et al.
期刊：Nature
发表时间：2022/04/13
数字识别码：10.1038/s41586-022-04618-z
摘要：The rates and patterns of somatic mutation in normal tissues are largely unknown outside of humans1,2,3,4,5,6,7. Comparative analyses can shed light on the diversity of mutagenesis across species, and on long-standing hypotheses about the evolution of somatic mutation rates and their role in cancer and ageing. Here we performed whole-genome sequencing of 208 intestinal crypts from 56 individuals to study the landscape of somatic mutation across 16 mammalian species. We found that somatic mutagenesis was dominated by seemingly endogenous mutational processes in all species, including 5-methylcytosine deamination and oxidative damage. With some differences, mutational signatures in other species resembled those described in humans8, although the relative contribution of each signature varied across species. Notably, the somatic mutation rate per year varied greatly across species and exhibited a strong inverse relationship with species lifespan, with no other life-history trait studied showing a comparable association. Despite widely different life histories among the species we examined—including variation of around 30-fold in lifespan and around 40,000-fold in body mass—the somatic mutation burden at the end of lifespan varied only by a factor of around 3. These data unveil common mutational processes across mammals, and suggest that somatic mutation rates are evolutionarily constrained and may be a contributing factor in ageing.

所属学科：
生物
药明康德内容团队编辑  

自然界的动物物种丰富多样，各有特色，有些动物以寿命超长而为人所知。比如，裸鼹鼠。体型和我们常见的小鼠差不多，其貌不扬，但裸鼹鼠的寿命却是小鼠的十几倍。动物界有这样一个“规律”：往往体型越大的物种，寿命越长。但像裸鼹鼠这样的异类，就打破了这个规律。裸鼹鼠的成年个体只有长颈鹿的23000分之一，但它们都可以活二十几年！

为什么有些动物活得比其他动物更久？在最新一期《自然》杂志上，科学家们通过测量动物的体细胞突变来为这个经久不衰的问题提供线索。



身体中的细胞会不断发生基因突变，据估计人体细胞平均每年获得15~40个突变。虽然大部分无害，但总有一些突变可能使细胞走上癌变的道路。随着年龄的增长，不断积累的体细胞突变就可能驱动癌症的发展，也被认为是衰老和其他疾病的重要原因。

从体细胞突变的角度来看，寿命越长、体型越大（细胞数量越多），都意味着可能累积更多的癌症风险。但在不久前发表于《自然》杂志的一项研究中，科学家们检查了近200种寿命、体型各异的哺乳动物，专门比较了它们的癌症死亡风险，证明预期寿命更长和体型更大的那些物种，并没有更容易死于癌症。


换句话说，体型大、寿命长的哺乳动物物种，很可能在演化的过程中获得了某些更有效的癌症防御机制。这个假设非常令人心动，因为这意味着我们有可能从其他动物中找到一些天然的抗癌秘籍，开发抗癌疗法。



▲长寿明星裸鼹鼠（图片来源：Uploaded by Jedimentat44 on flickr. / CC BY https://creativecommons.org/licenses/by/2.0）


此次的新研究中，科学家们就为这种假设再添重要证据。英国惠康桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）的研究人员首次从体细胞突变随年龄增长而积累的角度，对寿命、体型各不相同的十几种哺乳动物进行了比较分析。

此次分析的动物有人、小鼠、狗、长颈鹿、马、老虎、海豚、环尾狐猴等，当然也包括了“长寿明星”裸鼹鼠，一共16种。研究人员从48个个体中收集了样本，统一从结肠隐窝组织中获取上皮细胞进行单细胞测序分析。这些细胞的全基因组数据可以很好地用来估算单个细胞每年的突变数量，也就是该物种的突变率。



▲16种哺乳动物的体细胞突变数量和随年龄积累的突变负担（部分显示）（图片来源：参考资料[1]）


基因组测序分析的结果显示，不同动物体细胞产生基因突变的速度并不相同，最有相关性的影响因素是动物寿命。寿命较长的动物，每年获得的突变很少，细胞的突变率要慢得多。相反，寿命较短的动物，每年产生的突变很多，比如小鼠每年产生的体细胞突变是人类的大约17倍。

有意思的是，不同物种的动物到达寿命极限时，每个细胞的突变总数量又是大致相近的。研究论文第一作者Alex Cagan博士说：“我们惊讶地发现，像老鼠和老虎这样迥然不同的动物，也有着相似的基因变化模式。”



▲这项研究的重要发现是，不同寿命的物种最终积累的体细胞突变量是相似的（图片来源：参考资料[2]）


研究人员分析说，寿命较长的动物以相对较慢的速度产生突变，这或许可以用来解释为什么长寿动物的患癌风险并没有随着寿命而增加。

除了考察寿命外，研究作者也考察了动物体型的因素，但发现体型与体细胞突变率没有显著关联。仍然来看长颈鹿和裸鼹鼠，寿命相似而体型天差地别的这两位，体细胞突变率也是相似的。而相比体型差不多的小鼠，裸鼹鼠的体细胞突变率显得异常低。



▲动物寿命与体细胞突变率成反比（左），但体重与体细胞突变率没有显著关联（右）（图片来源：参考资料[1]）


研究人员猜测，拥有细胞数量更多的大型动物，并没有细胞突变率更高，这提示从这些大型动物中可以寻找有助于减少癌症风险的其他保护因素。比如，大象基因组内，强大的抗癌基因TP53有20个拷贝（至少其中一些具有部分功能）。

另一位主要作者Adrian Baez-Ortega博士认为：“尽管看起来在不同物种之间调节体细胞突变率就可以实现对癌症发病率的控制，但是演化似乎没有这么做。很有可能每次一个物种——比如长颈鹿、大象和鲸鱼——演化出比祖先更大的体型时，演化有一个不同的解决方案。我们需要更详细地研究这些物种才能找到答案。”

参考资料：
[1] Alex Cagan et al., (2022) Somatic mutation rates scale with lifespan across mammals. Nature. Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-022-04618-z
[2] Mutational clocks tick differently across species. Nature. doi: https://doi.org/10.1038/d41586-022-00976-w
[3] Mutations across animal kingdom shed new light on ageing Retrieved Apr. 15, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/949380

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裸鼹鼠
体细胞突变
衰老
寿命
癌症防御机制
基因突变
基因变化模式

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04618-z

https://www.linkresearcher.com/t ... 5-8139-cef017df9c30



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