《科学》:美国新型新冠变种Episilon，可让许多中和抗体失效

顾汉现

《科学》报道新型新冠变种，可让许多中和抗体失效

印度发现的Delta新冠变种病毒吸引了很多人的目光。但其实在Delta病毒株之外，还有不少变种病毒被视为“主要关注对象”，其中就包括了在美国加州发现的Episilon病毒株（曾用名B.1.427/B.1.429）。
病毒刺突蛋白的突变，B1.1.7 (alpha)、B.1.351 (beta) 和 P1 (gamma) 刺突变体，显示了增强稳定性的突变、增加与人类受体 ACE2 结合的突变以及赋予中和抗体抗性的突变之间的平衡。还有最初于印度发现的Delta新冠变种病毒（Delta B.1.617谱系 尖峰蛋白双突变，德尔塔传染力增强，传播速度快，更易引发重症）。
本文为研究新冠变种病毒之Episilon病毒株的基础科学论文。

学术经纬

2021/07/02

论文
论文标题：SARS-CoV-2 immune evasion by the B.1.427/B.1.429 variant of concern
作者：Matthew McCallum , Jessica Bassi , Anna De Marco , Alex Chen , Alexandra C. Walls , Julia Di Iulio , M. Alejandra Tortorici , Mary-Jane Navarro , Chiara Silacci-Fregni , Christian Saliba , Kaitlin R. Sprouse , Maria Agostini , Dora Pinto , Katja Culap , Siro Bianchi , Stefano Jaconi , Elisabetta Cameroni , John E. Bowen , Sasha W Tilles , Matteo Samuele Pizzuto , Sonja Bernasconi Guastalla , Giovanni Bona , Alessandra Franzetti Pellanda , Christian Garzoni , Wesley C. Van Voorhis , Laura E. Rosen , Gyorgy Snell , Amalio Telenti , Herbert W. Virgin , Luca Piccoli , Davide Corti , David Veesler

期刊：Science
发表时间：2021/07/01
数字识别码：10.1126/science.abi7994
摘要：A novel variant of concern (VOC) named CAL.20C (B.1.427/B.1.429), originally detected in California, carries spike glycoprotein mutations S13I in the signal peptide, W152C in the N-terminal domain (NTD), and L452R in the receptor-binding domain (RBD). Plasma from individuals vaccinated with a Wuhan-1 isolate-based mRNA vaccine or convalescent individuals exhibited neutralizing titers, which were reduced 2-3.5 fold against the B.1.427/B.1.429 variant relative to wildtype pseudoviruses. The L452R mutation reduced neutralizing activity of 14 out of 34 RBD-specific monoclonal antibodies (mAbs). The S13I and W152C mutations resulted in total loss of neutralization for 10 out of 10 NTD-specific mAbs since the NTD antigenic supersite was remodeled by a shift of the signal peptide cleavage site and formation of a new disulphide bond, as revealed by mass spectrometry and structural studies.

所属学科：
免疫学


药明康德内容团队编辑  



2021年7月1日，顶尖科学杂志《科学》在线发表了一篇关于新型新冠变种病毒的论文，指出其带有的突变可以造成免疫逃逸，并阐明了背后的机理。这项研究也表明在应对新冠疫情上，我们还不能放松警惕。




过去一段时间，最初于印度发现的Delta新冠变种病毒（Delta B.1.617谱系 尖峰蛋白双突变，德尔塔传染力增强，传播速度快，更易引发重症）吸引了很多人的目光。但其实在Delta病毒株之外，还有不少变种病毒被视为“主要关注对象”，其中就包括了在美国加州发现的Episilon病毒株（曾用名B.1.427/B.1.429）。


之前有三篇论文， 研究探索病毒刺突蛋白的突变，B1.1.7 (alpha)、B.1.351 (beta) 和 P1 (gamma) 刺突变体，这些论文显示了增强稳定性的突变、增加与人类受体 ACE2 结合的突变以及赋予中和抗体抗性的突变之间的平衡。


而Episilon病毒株，这种变种病毒首见于今年初的加州，在今年5月已传播到34个其它国家和地区。从带有的突变看，B.1.427与B.1.429在S蛋白上具有同样的突变类型（基因组其它地方的突变有所不同），因此被归在一类进行讨论。自今年2月起，由此变种造成的感染，已占加州总感染数的一半以上，表现出很强的传播力。



▲新型病毒株（蓝色+黄色）自今年2月起，感染的人数占比越来越高（图片来源：参考资料[1]）

在Episilon病毒株的S蛋白上存在三个突变，即N端结构域的S13I，W152C，以及受体结合域的L452R。为了理解这些突变带来的影响，研究人员们招募了30名完整接种过两针mRNA疫苗（一半为Moderna疫苗，一半为辉瑞/BioNTech疫苗）的个体，并提取了他们的血浆进行分析。

分析表明这些血浆可以有效中和在G614位点上发生突变的病毒，但在应对新变种上，无论是来自Moderna的疫苗，还是来自辉瑞/BioNTech的疫苗，在多种实验中都显示出2倍以上的中和能力下降。具体来看，前者的下降幅度在几种不同实验体系中分别下降了2.4倍和2.2倍，后者则分别下降了2.3倍和2.5倍。



▲对于新型变种病毒，mRNA带来的中和效力有所下降（图片来源：参考资料[1]）

令人担忧的是，在曾感染新冠且康复，并接种了mRNA的个体中，研究人员们同样观察到了中和能力的下降，幅度达2.9倍。这些结果表明即便接种了疫苗，人体产生的抗体对于Episilon病毒株的中和能力也会出现“不大却显著”（modest but significant）的降低。

为了理解这些突变的具体影响，研究人员们使用了34种针对受体结合域，以及10种针对N端结构域的单克隆抗体，评估它们中和能力的变化。前者中，有14款抗体的中和能力出现下降，而后者索性全都失去了中和活性！这些结果表明此类新冠变种病毒会导致免疫逃逸。



▲不少单克隆抗体的中和活性有所下降，甚至完全消失（图片来源：参考资料[1]）

冷冻电镜的结果进一步探明了这些突变导致免疫逃逸的结构基础。具体来看，受体结合域的L452R突变能直接影响不少单克隆抗体的结合，而N端结构域上的突变更是大幅改变了其“超级抗原区域”，解释了为何测试的抗体全都失去了中和活性。



▲新冠病毒S蛋白结构上的显著变化，能够解释免疫逃逸发生的机理（图片来源：参考资料[1]）

综合来看，研究人员们指出Episilon病毒株含有的突变会对病毒进行正向选择，带来演化上的优势。而相比受体结合域上的突变，N端结构域上的突变带来的后果更为严重。值得关注的是，在其它地区发现的病毒株，有的也已经演化出了同样的突变。理解这些突变的作用机制，对于疫情的监测与防控有着重要指导意义。

参考资料：

[1] Matthew McCallum et al., (2021), SARS-CoV-2 immune evasion by the B.1.427/B.1.429 variant of concern, Science, DOI: 10.1126/science.abi7994

https://science.sciencemag.org/content/373/6555/648.abstract

https://www.linkresearcher.com/t ... 7-9816-3209c4901167



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