《自然》：线粒体分裂的创新观点 末端分裂切降受损部

顾汉现

改写教科书，《自然》新研究提出线粒体分裂的创新观点

细胞能量中心的线粒体分裂有2种：1.从中间断裂，一分为二以增加能量工厂数量，2.还可从末端进行分裂，产生一大一小两段，其中较小的那部分显现出很多不健康的迹象，随后被降解。也就是说，线粒体利用这种方式可以消除受损的部分。 末端分裂切降受损部。本论文为临床上多种心血管疾病、神经退行性疾病（如帕金森病即震颤麻痹症）等关联的重要基础医学研究论文。


学术经纬

2021/05/10

论文
论文标题：Distinct fission signatures predict mitochondrial degradation or biogenesis
作者：Tatjana Kleele, Timo Rey, Julius Winter, Sofia Zaganelli, Dora Mahecic, Hélène Perreten Lambert, Francesco Paolo Ruberto, Mohamed Nemir, Timothy Wai, Thierry Pedrazzini, Suliana Manley

期刊：Nature
发表时间：2021/05/05
数字识别码：10.1038/s41586-021-03510-6
摘要：Mitochondrial fission is a highly regulated process that, when disrupted, can alter metabolism, proliferation and apoptosis1,2,3. Dysregulation has been linked to neurodegeneration3,4, cardiovascular disease3 and cancer5. Key components of the fission machinery include the endoplasmic reticulum6 and actin7, which initiate constriction before dynamin-related protein 1 (DRP1)8 binds to the outer mitochondrial membrane via adaptor proteins9,10,11, to drive scission12. In the mitochondrial life cycle, fission enables both biogenesis of new mitochondria and clearance of dysfunctional mitochondria through mitophagy1,13. Current models of fission regulation cannot explain how those dual fates are decided. However, uncovering fate determinants is challenging, as fission is unpredictable, and mitochondrial morphology is heterogeneous, with ultrastructural features that are below the diffraction limit. Here, we used live-cell structured illumination microscopy to capture mitochondrial dynamics. By analysing hundreds of fissions in African green monkey Cos-7 cells and mouse cardiomyocytes, we discovered two functionally and mechanistically distinct types of fission. Division at the periphery enables damaged material to be shed into smaller mitochondria destined for mitophagy, whereas division at the midzone leads to the proliferation of mitochondria. Both types are mediated by DRP1, but endoplasmic reticulum- and actin-mediated pre-constriction and the adaptor MFF govern only midzone fission. Peripheral fission is preceded by lysosomal contact and is regulated by the mitochondrial outer membrane protein FIS1. These distinct molecular mechanisms explain how cells independently regulate fission, leading to distinct mitochondrial fates.

所属学科：
细胞生物学
药明康德内容团队


线粒体常被称为细胞中的“发电厂”或“能量中心”，对于细胞生存的重要性不言而喻。科学证据显示，多种心血管疾病、神经退行性疾病（如帕金森病）与线粒体缺陷有关。


图片来源：123RF

近日，瑞士洛桑联邦理工学院物理研究所（EPFL）的生物物理学家利用超高分辨率的显微镜研究线粒体，揭示了功能截然不同的两种分裂机制：一种分裂方式使线粒体数量增长，另一种则使之“减负”去除损坏部分。

研究结果日前在线发表于顶尖学术期刊《自然》。同时发表的专家评论认为，这项研究为线粒体的分裂方式提供了颠覆性的观点。




在教科书通常的描述中，线粒体分裂主要发生在线粒体需要增加数量的情况下。随着生长和最终分裂，细胞需要更多能量，也就需要更多线粒体来支持。线粒体拥有自己的DNA，因此在细胞内有自己的生命周期，通过DNA复制来自我增殖，并分裂形成两个子线粒体。

然而，有越来越多的证据表明，线粒体也可以通过分裂的方式摆脱受损物质。尽管人们猜测可能有不同的机制在控制着线粒体分裂以达到截然不同的目的，但始终缺少明确的证据。一个主要原因在于，“线粒体的大小刚好在光学显微镜的衍射极限附近，难以在比细胞器更细微一级的层面上研究其生理机能和形态变化。”论文通讯作者Suliana Manley教授解释。



研究团队开发了分析线粒体动力学的显微镜（图片来源：参考资料[4]；Credit：EPFL）


在这项研究中，借助特制的纳米级超分辨率显微镜，研究人员得以在活细胞中观察了数千个线粒体，并仔细测量分裂发生的时间和位置。与此同时，他们检测了线粒体的多项指标，确认分裂的发生与线粒体功能的关系。

他们发现，线粒体分裂的位置很有讲究。一种情况下，健康的线粒体从中间断裂，一分为二，分子机制如教科书中所描述的那样。另一种情况下，线粒体则会从末端进行分裂，产生一大一小两段，其中较小的那部分显现出很多不健康的迹象，随后被降解。也就是说，线粒体利用这种方式可以消除受损的部分。



线粒体分裂的两种形式（图片来源：参考资料[2]）


在小鼠心肌细胞中，研究人员不仅观察到两种分裂方式的存在，还发现有不同的蛋白机制可以独立调节这两种机制。在用药物刺激心肌细胞强烈收缩时，线粒体的末端分裂速率增加。这意味着，当线粒体需要大量产能以供心肌快速跳动时，副产物也随之增多，导致线粒体更容易损耗。于是线粒体加快末端分裂，以便清除受损的部位。

论文第一作者Tatjana Kleele博士认为：“我们在实验室中观察到的线粒体分裂行为很可能适用于各种哺乳动物细胞。”

研究人员指出，理解线粒体分裂如何受到调节，对于开发靶向线粒体的新疗法十分重要。“靶向线粒体分裂的疗法通常有很多副作用，现在通过识别专门参与线粒体生成或降解途径的蛋白，我们可以提供更精确的药物学靶标。”

参考资料
[1] Tatjana Kleele et al., (2021) Distinct fission signatures predict mitochondrial degradation or biogenesis. Nature. Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-021-03510-6
[2] Rajarshi Chakrabarti & Henry N. Higgs (2021) Revolutionary view of two ways to split a mitochondrion. Nature. Doi: https://doi.org/10.1038/d41586-021-01173-x
[3] How mitochondria make the cut. Retrieved May 7, 2021 from https://actu.epfl.ch/news/how-mitochondria-make-the-cut/
[4] Smart solutions for automated imaging. Retrieved May 6, 2021 from https://www.epfl.ch/labs/leb/sma ... -automated-imaging/

https://www.nature.com/articles/s41586-021-03510-6

https://www.linkresearcher.com/t ... 3-b36b-0b93f5ca0e2d



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