Nat:基因组中串联重复序列突变为自闭症关键角色 暗物质

邓文龙

Nature：基因组中串联重复序列的突变或在自闭症谱系障碍发生中扮演关键角色

孤独症谱系障碍或源自基因“暗物质” 。  DNA 中的串联重复（tandem repeat）区域通常不编码蛋白质，分析难度较大，其功能目前并不明确。  自闭症谱系障碍（ASD）是一种早发性发育障碍，其特征在于在通信和社会互动和限制性或重复行为赤字。   据估计，从头突变可能占所有单纯性病例的30％，其中每个家庭只有一个孩子受到影响。串联重复序列（TRs），此处定义为连续重复的1至20个碱基对的序列，是人类从头突变的主要来源之一。TR扩展与数十种神经和精神疾病有关。   串联重复序列的扩展，尤其是短串联重复序列的扩展，可能会导致一系列疾病（包括亨廷顿病，各种共济失调，运动神经元疾病，额颞痴呆，脆性X综合征和其他神经系统疾病）。神经､精神科关联研究论文。

2021-01-17 21:19

2021年1月18日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自加利福尼亚大学等机构的科学家们通过研究发现，名为串联重复序列（tandem repeats）的特定DNA区域所发生的突变或在自闭症谱系障碍（ASD）发生过程中扮演关键角色；本文研究揭示了这种并不起眼的突变或许也会与自闭症发生风险直接相关。

研究者Melissa Gymrek说道，很少有研究人员会去研究这些重复序列，因为这些序列一般是非编码的，即其不会制造蛋白质，而且功能也并不清楚，同时对其进行分析也存在一定困难。然而我们研究发现，串联重复序列或会影响基因表达，以及集体患特定疾病的风险，比如ASD。

图片来源：NHGRI

文章中，研究人员对大约1600个家庭进行了研究，其家庭成员包括母亲、父亲和一个正常表型的孩子以及一个患ASD的患儿；具体来讲，研究人员寻找的是后代身上的新生突变而并非父母身上的；研究人员在每个儿童机体中发现了平均50个串联重复的新生突变，无论其是否受到了自闭症的影响。平均来讲，ASD患儿机体中会携带更多突变，而且尽管其增长在统计学上是显著的，但也相对适度一些；然而，利用一种新型的算法工具，研究人员在ASD患儿中发现串联重复序列的突变发生率较高，且这些突变被认为在进化上是最有害的。

研究者表示，在我们最初的分析中，ASD患儿和神经正常的儿童机体突变的数量的比率为1.03，刚好接近于1；然而当使用了上述提到的工具后，我们发现相对风险增加了大约2.5倍，与对照组相比，患有自闭症的儿童会携带更为严重的突变。发现这么多此前并未被发现的串联重复序列的意义非常重大，因为其与每个儿童身上通常发现的点突变的数量相匹配（即组成DNA的A、T、C和G的单一变化）。

本文研究还提供了大量关于影响这些新生突变的许多因素的宝贵信息，比如，年龄较大父亲所生后代会携带更多这种串联重复序列的突变；很有可能是在男性一生中其机体精子不断分裂并不断积累突变。然而，来自母亲机体的重复长度的改变往往更多，但目前研究人员并不清楚其背后的机制。来自父亲的突变往往更倾向于增加或减少一个拷贝，然而来自母亲的突变通常会倾向于增加或减少两个甚至更多拷贝，因此当突变来自于母亲时研究人员就会观察到更为明显的事件。

研究者指出，我们发现了一系列已经与ASD相关的基因，同时还发现了一些候选基因，这些候选基因还需要在实验室中进行更为深入的研究来确定。最后研究者Gymrek说道，后期我们还想继续深入研究来阐明这些新型的ASD基因具体的作用机制，这让我们非常兴奋，因为重复往往要比点突变发生更多的变化，而且我们还能从基因组的一个位置了解到很多非常有价值的信息。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Mitra, I., Huang, B., Mousavi, N. et al. Patterns of de novo tandem repeat mutations and their role in autism. Nature 589, 246–250 (2021). doi：10.1038/s41586-020-03078-7

https://www.nature.com/articles/s41586-020-03078-7

https://news.bioon.com/article/6783111.html



孤独症谱系障碍或源自基因“暗物质”

2021/01/15

（领研网导读 阿金）自闭症谱系障碍（ASD）表现为交流和社会互动缺陷，存在有限或重复性行为。本研究使用新型生物信息学方法，识别并确定从头串联重复序列（TRs）突变的优先次序，并表征ASD患者和其未受累兄弟姐妹中基因组范围的从头TR突变。结果显示TR突变在患病者中更加普遍，富集于胎儿大脑调控区域，强调了重复序列变异在未来从头突变研究中的重要性。


DNA 中的串联重复（tandem repeat）区域通常不编码蛋白质，分析难度较大，其功能目前并不明确。21-1 月 13 日发表于《自然》（Nature）的一项研究显示，发生在串联重复区域的突变可能与孤独症谱系障碍（ASD）相关。研究者利用名为 MonSTR 的新型生物信息学工具进行研究，这项工具对 DNA 的测序从串联重复区域开始，对整个基因组进行处理，从而确定从头突变（de novo mutation）造成串联重复的可能性。


研究对孤独症谱系障碍的患者及其直系亲属的串联重复序列进行了分析，包括 1600 个四口之家（含父母亲、一个精神健康孩子，一个患病孩子）。结果表明，相较于家庭中的健康成员，串联重复区域突变在患病成员中更加普遍出现，孤独症患者中的串联重复序列中的突变通常表现为重复序列扩增而不是删减。研究还探讨了可能影响这些突变的因素。（Nature，加利福尼亚大学圣迭戈分校）

https://www.nature.com/articles/s41586-020-03078-7

https://www.linkresearcher.com/t ... 6-974a-e0153fd2cfe3



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