多文揭机体炎症反应的机制 脑干胞炎休 巨噬吞血

邓文龙

多篇文章揭示机体炎症反应的机制

2019-03-17 12:01

2019年3月17日 讯 /生物谷BIOON/ --本期为大家带来的是有关炎症反应相关领域的研究进展，希望读者朋友们能够喜欢。

1. Nat Commun：科学家们利用超声波调控炎症与代谢反应

DOI: 10.1038/s41467-019-08721-0
DOI: 10.1038/s41467-019-08750-9



最近，来自GE和Feinstein医学研究所生物电子医学团队已经展示了通过超声来调节人体代谢或炎症控制系统中的功能障碍的潜力。本周的《Nature Communications》杂志报道了这些发现。

已发表的生物电子医学研究表明，植入装置刺激了治疗结果的神经。这篇最近的论文讨论了使用非侵入性超声技术以非常精确的方式直接刺激靶器官内的神经特征。

“我们已经发现，以非常具体和有针对性的方式使用超声波，我们可以减少炎症标记并改变新陈代谢，”GE生物医学工程师，自然通讯文章的共同作者Chris Puleo说：“在我们的研究中，我们发现对脾脏中的特定目标应用超声波可以改变可导致关节炎，IBD和其他疾病的炎症标志物。当针对肝脏的特定部位时，我们能够调节血糖水平。”

“理解免疫系统的重大进展推动了生物电子医学的新领域，使用针对神经的装置来替代药物。非侵入性生物电子治疗一直受到限制，”Feinstein总裁兼首席执行官Kevin J. Tracey博士说。研究所和论文的共同作者。 “超声设备针对特定反射神经通路阻断炎症的潜力是该领域的主要贡献。”

“令人兴奋的是，我们已经证明使用超声波作为当前疗法的潜在非侵入性替代方案，可能导致治疗各种疾病的革命性新方法，”GE生物学家，该手稿的共同作者维多利亚·科特罗说。

展望未来，需要更多的临床前研究来了解这些使用超声波的新刺激方法的全部潜力和影响。此外，还需要进行人体试验，以进一步开发和验证这些方法，以用于未来潜在的医学应用。


2. Cell：为了不被团灭，衰老脑干细胞在炎症刺激下休眠

DOI: 10.1016/j.cell.2019.01.040



近日来自德国癌症研究中心（German Cancer Research Center，DKFZ）的研究人员在《Cell》上发表研究表明老鼠衰老之后大脑中的干细胞数量会骤减，剩下的干细胞会通过进入休眠状态来防止它们被完全摧毁。这些衰老的干细胞很难苏醒，但是一旦被再次激活，它们就可以和年轻干细胞一样朝气蓬勃。

这些细胞的休眠主要由干细胞环境中的炎症信号介导，因此抗炎物质也许是唤醒这些干细胞并刺激衰老大脑中的修复过程的关键所在。

成年人大脑中特定部位的干细胞可以终生产生新的神经元。这些干细胞也会在大脑损伤后被激活，此外还可能成为特殊脑癌的源头。但是在衰老的大脑中，年轻神经元的补充会减少。来自DKFZ的干细胞科学家Ana Martin-Villalba及其团队与海德堡和卢森堡大学的研究人员合作发现了干细胞失能的一个原因。他们发现随着衰老的发生，这些干细胞的数量会骤减。

“这是因为大多数干细胞在这个过程中分化成为了成熟脑细胞，只有一小部分可以产生新的干细胞。” Martin-Villalba解释道。“如果它们不随着大脑的老化越来越多的休眠，那么大脑干细胞的来源就会完全消失。它们实际上是在通过休眠来获得时间。”

衰老大脑中不仅休眠的干细胞数量会增多，损伤等紧急信号使之复苏的难度也变大。但是这些细胞一旦苏醒，它们就会像年轻干细胞一样再生神经元。

该研究团队发现炎性化学信号以及关键Wnt信号通路中的信号似乎会促进这个休眠过程。当使用抗体终止这些信号的传入后，神经元干细胞的分裂活性增加，会提供更多的新生神经元用于日常生活和修复过程。

“我们工作的核心发现是炎症促进的大脑干细胞休眠是衰老大脑干细胞的关键特点。” Martin-Villalba说道。“但是我们可以用药物降低炎症水平，这也许是一种促进衰老大脑中神经元再生并启动神经修复机制的有效方法。”
https://www.cell.com/cell/fullte ... 35%3Fshowall%3Dtrue
http://ctxy.bioon.com/xy/article_pc.html?id=6734619

3. Cancer Prev Res：番茄中的番茄红素可减少脂肪肝、炎症和肝癌

doi:10.1158/1940-6207.CAPR-18-0188.



在抗击癌症方面，武器库中有一个令人惊讶的工具：我们吃的食物。这是因为食物中的一些营养成分已被发现在预防癌症方面发挥作用，而且它是有重要意义的，这是因为世界癌症研究基金会（World Cancer Research Fund）报道，30％至50％的癌症病例是可以预防的，因此首先把重点放在预防癌症产生上。

美国塔夫茨大学人类老年化营养研究中心副主任和高级科学家Xiang-Dong Wang研究食物如何有助于预防癌症，特别是肺癌、肝癌和结肠癌。

虽然大多数癌症的发病率正在下降，但是在美国，人们对肝癌发病率和死亡率的上升越来越感到担忧，这部分上是因为非酒精性脂肪性肝病、肥胖和糖尿病同时在上升。

一种感兴趣的食物是富含番茄红素（lycopene）的番茄（也称为西红柿）和番茄制品，其中番茄红素是一种天然存在的色素，可使许多水果和蔬菜呈现红色的色调。

在一项新的研究中，Wang及其团队研究了作为一种富含番茄红素的食物的番茄的癌症预防效果。在幼年时，小鼠感染了一种称为二乙基亚硝胺的肝脏致癌物，随后摄入不健康的高脂肪饮食，这种高脂肪饮食类似于西方饮食，含有或不含有含番茄红素的番茄粉。他们随后评估了番茄粉如何好地保护小鼠免受炎症和癌症。对人类来说，这相当于每天吃两到三个番茄或一份番茄酱意大利面。相关研究结果发表在2018年12月的Cancer Prevention Research期刊上，论文标题为“Dietary Tomato Powder Inhibits High-Fat Diet–Promoted Hepatocellular Carcinoma with Alteration of Gut Microbiota in Mice Lacking Carotenoid Cleavage Enzymes”。

这项新的研究发现了什么？

这些研究人员首次证实富含番茄红素的番茄粉能够有效地降低这些小鼠摄入的高脂肪饮食促进的脂肪肝、炎症和肝癌产生。给小鼠喂食番茄粉增加了有益菌群的丰富度和多样性，并阻止了一些与炎症有关的细菌的过度生长。

有趣的是，他们观察到番茄粉要比同样剂量的纯化番茄红素补充剂更有效地预防肝癌产生。这可能是由于天然番茄中其他营养成分的潜在有益作用，如维生素E、维生素C、叶酸、矿物质、酚类化合物和膳食纤维。

下一步将是在人体中开展高质量的随机临床试验，以更多地了解番茄中的番茄红素在降低炎症和肝脏疾病风险中的作用。与此同时，这些研究人员认为摄入富含番茄红素的天然食物可能比分离或纯化的番茄红素更有效地预防癌症。

人们对番茄红素了解多少？

番茄红素最丰富的来源是番茄。其他食物，包括番石榴、西瓜、葡萄柚、木瓜和甜红辣椒，也含有番茄红素，但是与番茄相比，它的浓度要低得多。吃番茄和番茄制品，如富含番茄红素的番茄酱，与较低的心血管疾病、骨质疏松症、糖尿病和某些癌症（包括前列腺癌、肺癌、乳腺癌和结肠癌）的风险相关联。

尽管这些关联性来自观察性研究，但是许多实验室研究已表明番茄红素是一种强效的抗氧化剂、抗炎剂和抗癌剂。

人们如何最大限度地发挥番茄红素的益处？

食用天然食品，如番茄和从番茄酱（sauce）、番茄膏（tomato paste）、罐装天然番茄制品、加调味剂番茄酱（ketchup）和番茄汁中提取的加工番茄，是番茄红素的最佳来源。烹制番茄，加入少量的脂肪，如橄榄油，可以有助于提高番茄红素的吸收。


4. PNAS：研究揭示血管如何在炎症期间保护大脑！

DOI: 10.1073/pnas.1814766116



来自英属哥伦比亚大学（University of British Columbia，UBC）的研究人员发现了血管如何在炎症期间保护大脑，这个发现将导致开发出治疗神经退行性疾病（如中风、癫痫和多发性硬化症）的新药，相关研究成果于近日发表在《PNAS》上。

研究人员在该研究中描述了血管中的足细胞标记蛋白如何在感染或者损伤导致的炎症期间防止血液中的有害成分进入大脑。这项发现是科学家们首次发现足细胞标记蛋白在血脑屏障中的作用。“这项发现令人难以置信激动。”该研究第一作者、UBC生物医学研究中心博士研究生Jessica Cait说道。“这是我们第一次发现这个蛋白质对血脑屏障的完整性如此重要。”

为了进行这项研究，研究人员探索了足细胞标记蛋白缺失在人内皮细胞以及小鼠炎症模型中产生的影响。他们发现组成血管内皮内壁的内皮细胞需要足细胞标记蛋白才能加强血管的功能。这个蛋白帮助产生了一种细胞之间的紧密连接，因此可能有害的物质、细菌或者病毒毒素在发生炎症时不能穿过血管进入大脑组织。

“直到现在这个蛋白质的功能仍然是一个谜团。”该研究共同第一作者、生物医学研究中心的Michael Hughes博士说道。“没有人认为这个蛋白会控制血脑屏障的功能。”

研究人员希望他们的发现可以帮助开发出新药或者新的疗法用于防止血脑屏障被破坏。他们已经开始尝试通过控制足细胞标记蛋白来控制血脑屏障的开关。“治疗神经退行性疾病的一个很大的障碍就是药物不能穿过血脑屏障。”该研究通讯作者、UBC医学遗传学系和生物医学工程学院教授Kelly McNagny博士说道。“但是如果我们可以诱导血脑屏障短时间维持开放的状态，那么就可以允许我们直接向大脑组织中输送药物。”

邓文龙

5. PNAS：免疫因子之间的相互作用或会诱发促癌慢性炎症反应

DOI: 10.1073/pnas.1815016116



近日，来自麻省总医院的科学家们通过研究鉴别出，免疫系统的两种元件之间的相互作用对于将保护性免疫反应转化为慢性促癌炎性反应之间重要，相关研究刊登于国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上。研究者表示，免疫因子IL-33和调节性T细胞（Tregs）水平的升高或能抑制抵御肿瘤免疫细胞的活性，从而会为慢性皮炎相关的皮肤癌及肠炎患者结直肠癌的发生奠定重要基础。

医学博士Shawn Demehri说道，我们的研究揭示了一种关键的免疫轴，其能够开启促癌慢性炎性发生的发生，该免疫轴是慢性炎症的致命要害，阻断其功能就有望抑制慢性炎症中癌症的发生，全球慢性炎症性癌症占到了所有癌症死亡病例中的20%。与慢性炎症相关的癌症类型包括炎性肠病相关的结直肠癌、肝炎相关的肝癌、胃炎相关的胃癌以及皮肤炎症相关的皮肤癌。

包括Tregs、2型T细胞和巨噬细胞在内的特定免疫细胞的活性能够有效区分出癌症诱导的慢性炎症和急性炎症，急性炎症的主要特点为杀伤性T细胞和自然杀伤细胞能表现活性帮助机体抵御癌症。在寻找促进急性炎症向慢性炎症转变的因子过程中，研究者有规律地定期向小鼠皮肤灌输某种特定物质，他们观察到，免疫因子IL-33表达水平的增加会将急性皮炎转化称为慢性皮炎，阻断Treg细胞表面IL-33受体分子的表达就能够抑制慢性皮炎的动物患上皮肤癌。

此外，研究者还在慢性炎性皮肤疾病和炎性相关皮肤癌患者机体中观察到IL-33和Treg细胞水平的增加，IL-33受体的表达是小鼠肠炎诱导的结直肠癌发生所需要的，而且研究者在肠炎和结直肠癌患者机体中还观察到了IL-33和Tregs水平的增加。研究者Demehri指出，如今我们知道IL-33/Treg轴能够开启癌症促炎性反应事件，抑制该轴就能抑制炎性相关癌症的发生。

目前研究人员需要确定阻断IL-33/Treg轴抑制慢性炎症患者癌症发生的效率，以及这种阻断作用作为癌症疗法的角色，研究者希望本文研究结果未来将能帮助降低全球慢性炎性疾病患者患癌的风险。


6. Sci Rep：神经活性固醇分子破坏大脑炎症信号的分子机制

DOI: 10.1038/s41598-018-37409-6



有史以来第一次，科学家们发现了大脑和血液中天然存在的神经活性类固醇是如何抑制一种叫做Toll样受体（TLR4）的特定蛋白质的活性，这种蛋白质已被认为在许多器官的炎症中发挥作用，包括大脑。

这篇由UNC医学院 - 马里兰大学合作，发表在Nature Scientific Reports上的文章，展示了神经甾体allopregnanolone如何阻止对基因调控重要的促炎蛋白的激活，以及细胞因子的产生，已知细胞因子参与许多不同的炎症。大脑中的炎症细胞信号传导在许多神经精神病症中得到加强，包括酒精使用障碍，抑郁症和创伤后应激。它也见于败血症，癫痫，多发性硬化症和阿尔茨海默病。

“治疗涉及炎症的脑部疾病非常困难，但是allopregnanolone对巨噬细胞和大脑中TLR4信号激活的抑制提供了希望，我们可以开发出更好的治疗方法来帮助数百万患有这些疾病的人，”资深作者A. Leslie Morrow，博士，UNC医学院精神病学和药理学系John Andrews杰出教授。

神经活性类固醇是大脑和身体其他部位天然存在的类固醇，具有许多对生命和健康至关重要的功能。这些类固醇随着衰老而下降，并且在许多神经精神病症例如抑郁症中缺乏。 Morrow和她的同事提出用这些化合物治疗可以预防这种信号传导导致疾病的情况下不受控制的TLR4信号传导。

最近的研究表明，孕烯醇类化合物孕烯醇酮和异丙肾上腺素在抑郁症，精神分裂症和创伤后应激障碍中具有治疗作用。但直到现在，科学家还是不明白。 UNC-Maryland研究表明抑制炎症信号传导可能有助于这些效应，并且抑制TLR4信号传导可能是这些病症的新靶点。

与马里兰大学的Laure Aurelian博士合作，Morrow及其同事发现，allopregnanolone抑制巨噬细胞中TLR4的活化，巨噬细胞存在于白细胞和免疫系统的一部分，包括大脑中。特别是，研究人员发现，allopregnanolone可以防止TLR4与MD2蛋白结合，这些蛋白质共同产生转录因子，调节导致细胞和组织炎症反应的基因。 Allopregnanolone还可以摧毁趋化因子和细胞因子，如NFkB，HMGB1，MCP-1和TNF-α，它们都是免疫系统的一部分，并参与许多不同的炎症性疾病。

Morrow及其同事发现，孕烯醇酮还能抑制巨噬细胞中的TLR4信号传导。 “孕烯醇酮对大脑的影响不太明显，”莫罗说。 “但外周炎症的抑制也可以保护大脑，因为全身性炎症会间接影响全身的器官。”

现在，科学家已经确定了抑制炎症信号的抑制机制，研究人员可以制造新的化合物来填补神经甾体的这种特殊作用，而不会产生不必要的副作用。此外，研究人员现在可以计划临床研究，以确定不同条件下的最佳剂量，配方和给药方式。


7. Science：重大进展！揭开炎症性贫血的神秘面纱

doi:10.1126/science.aao5213.



炎症性疾病和感染与包括贫血和血小板减少在内的血细胞减少（cytopenia）有关。这些疾病的共同点是通过识别病原体来源分子的受体来激活先天免疫系统，包括单核细胞/巨噬细胞谱系。Toll样受体（TLR）是一类病原体传感蛋白，可识别细菌和病毒配体，比如通过TLR7和TLR9识别病原体来源的核酸。TLR不仅识别病原体，导致感染清除，而且它们也与炎症和自身免疫疾病有关。单核细胞和/或巨噬细胞中的TLR信号转导如何参与与炎症和感染相关的血细胞减少尚不完全清楚。

对红细胞、血小板和白细胞的吞噬可能是急性血细胞减少的主要原因。因此，在一项新的研究中，来自美国贝纳罗亚研究所和华盛顿大学的研究人员推断作为对模式识别受体（比如TLR）信号转导作出的反应，特定的吞噬细胞可能在炎性条件下产生。在体外，TLR信号转导可直接诱导巨噬细胞产生。然而，TLR诱导的巨噬细胞分化是否确定了一种不同于稳态巨噬细胞分化的特定巨噬细胞命运仍然是不清楚的。为了解决这个问题，这些研究人员进行了体外和体内研究，以便探究TLR诱导的巨噬细胞分化以及这个过程在炎症性血细胞减少中的作用。

通过在体外对经过TLR7信号转导诱导后发生分化的巨噬细胞进行转录分析，这些研究人员发现这些细胞具有与红髓巨噬细胞（red pulp macrophage, RPM）---脾脏中的稳态巨噬细胞---相类似的基因特征。通过使用TLR7驱动的炎症小鼠模型（即TLR7.1小鼠），这些研究人员发现一群噬血细胞（hemophagocyte）在细胞表面表型上与RPM不同，而且也不存在于未发炎的野生型小鼠中。因此，他们将这些细胞称为“炎性噬血细胞（inflammatory hemophagocyte, iHPC）”。iHPC与RPM都表达转录因子Spi-C，但是表现出对红细胞的更高的吞噬摄取。因此，尽管与RPM相类似，但是iHPC是一种独特的噬血细胞群体。

iHPC需要细胞内源性TLR7信号转导用于它们的产生，并通过IRF5由炎性Ly6Chi单核细胞分化而来。基于TLR7或TLR9但不基于TLR4、TLR3、IL-1β或干扰素-γ的信号转导诱导这些单核细胞出现iHPC表型，而且单核细胞的慢性耗竭导致iHPC的数量严重减少。随着年龄的增加，TLR7.1小鼠表现出渐进性严重贫血和血小板减少，但是通过单核细胞耗竭阻断iHPC分化挽救了这些炎性血细胞减少。这些研究人员接下来想要知道感染促进的贫血和血小板减少是否也涉及iHPC。利用红细胞内期的约氏疟原虫17XNL（Plasmodium yoelii 17XNL）感染小鼠（一种疟疾性贫血模型）显示MyD88和内体TLR依赖性的iHPC分化。因此，iHPC在无菌性血细胞减少和传染性血细胞减少的情形下都会发生分化。

总之，这些研究人员鉴定出一种之前未知的TLR7/9驱动的与炎症性血细胞减少相关的单核细胞分化途径。他们提出巨噬细胞激活综合征（macrophage activation syndrome, MAS）可能是由iHPC引起的，而且这些细胞也引起严重的疟疾性贫血，其中巨噬细胞激活综合征是风湿性疾病或与急性血细胞减少相关的病毒感染的一种危及生命的并发症。他们的研究提出一种治疗巨噬细胞激活综合征、重度疟疾性贫血和“炎症性贫血（anemia of inflammation）”的新途径。（生物谷Bioon.com）
http://science.sciencemag.org/content/363/6423/eaao5213
http://news.bioon.com/article/6732922.html

http://news.bioon.com/article/6735536.html



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