Sci TM:自闭症患者大脑中的GABA受体密度正常 抑损兴过

邓文龙

Science子刊：挑战常规！自闭症患者大脑中的GABA受体密度是正常的  

自闭症GABA功能确实受损

2018-10-20 18:48

2018年10月20日/生物谷BIOON/---长期以来，科学家们一直认为自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD）是由大脑中的激发和抑制之间的某种不平衡引起的。特别是，已有研究指出抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）控制的信号，不论是低水平的GABA还是低水平的GABA受体，都是与众不同的。

GABA 受体可根据其不同的药理特征分成3 种类型：GABA-A 、GABA-B、GABA-C。GABA-A和GABA-C都能形成配体门控氯离子通道，而GABA-B属于G 蛋白耦联受体家族并相伴有K+和Ca2+通道。GABA-A能被荷包牡丹碱（Bicuculline）所阻断；GABA-B可为巴氯芬（Baclofen, 也译为氯苯氨丁醇，）所激活；而GABA-C对荷包牡丹碱和巴氯芬都不敏感。

GABA是人脑中最常见的神经递质形式，而且自21世纪初以来，有越来越多的报道声称GABA或GABA受体产生的缺乏与自闭症有关。比如，由美国胡斯曼自闭症研究所神经科学家Gene Blatt领导的针对ASD患者和非自闭症受试者的死后大脑的研究已发现ASD患者的血清中具有较低水平的用于产生GABA的酶。Blatt的研究还发现了ASD患者在扣带皮层（cingulate cortex）和海马体中的GABA-A受体水平较低（Autism Research, August 2009, doi:10.1002/aur.88; Journal of Autism and Developmental Disorders, December 2001, 31(6):537-543）。日本德岛大学Tatsuo Mori团队开展的一项体内研究在ASD患儿的大脑中检测到下降的GABA-A水平（Brain Development, September 2012, doi:10.1016/j.braindev.2011.10.007）。

在2013年，在英国伦敦国王学院研究大脑发育和神经精神障碍的精神病学家Declan Murphy及其团队在针对三名男性ASD患者开展的初步研究中，通过使用正电子放射断层摄影术（PET），发现相比于非自闭症受试者，这三名患者大脑中的GABA-A受体α5亚基（形成GABA-A受体的多个蛋白之一）的水平下降了（Neuropharmacology, May 2013, doi:10.1016/j.neuropharm.2012.04.008）。因此他们决定在更大范围内重复这项实验。

在一项新的研究中，Murphy团队与来自瑞典卡罗林斯卡研究所的Jacqueline Borg团队使用放射性标记的示踪剂对15名左右的ASD患者和相同数量的非自闭症受试者大脑中的GABA-A受体进行标记，随后利用PET扫描获取这些参与者的大脑图像。他们还特地对15名左右的ASD患者和相同数量的非自闭症受试者进行了试验性研究，筛选了感兴趣的GABA-A受体α5亚基。最后，他们在三种不同的ASD小鼠模型中使用放射自显影而不是PET扫描研究了这些受体的水平。他们发现GABA-A受体密度在ASD患者和非自闭症受试者之间是没有差异的，而且在小鼠中也发现了类似的结果。相关研究结果发表在2018年10月3日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“GABAA receptor availability is not altered in adults with autism spectrum disorder or in mouse models”。

Murphy和他的同事们说，他们的研究与其他研究之间的区别在于存在潜在的混淆因素。在Blatt团队开展的那项研究中，患者服用了抗惊厥药等药物。Tatsuo Mori团队开展的那项针对ASD患儿的研究包括患有癫痫和智力残疾的儿童，以及一些服用抗惊厥药的参与者。

这些研究人员认为，他们的研究结果与现有研究结果之间的差异可能是由于前者的样本量较小所致。

Murphy团队研究了整个大脑、灰质和特定大脑区域（如海马体和脑干）中的GABA受体密度。但是，他们没有研究不同大脑区域不同层中的GABA受体密度。他说，有时某个大脑区域中的不同层之间差异很大。通过在整体上研究大脑区域，这些研究人员错过了GABA受体密度在局部中存在的潜在差异。

尽管GABA受体密度似乎是正常的，但是这些研究人员仍然希望测试这些参与者的整体GABA能（GABAergic）功能，或整个GABA抑制系统（包括受体本身以外的因素）如何作出表现。为此，他们使用了矛盾运动感知（paradoxical-motion perception, PMP）测试方法，这种方法评估了在高对比度背景下追踪运动的能力。它测试了GABA功能，这是因为在视觉皮层中，检测对比度的神经元也会通过GABA抑制那些检测运动的神经元，这样当GABA系统正常地发挥功能时，在高对比度背景下检测运动就更难了。因此，GABA信号减少的人往往在这这种测试中表现更好。

事实证明，ASD患者在这种测试中表现更好，这表明他们的GABA功能确实受损---只是不是因为GABA受体密度存在异常的缘故。

Murphy说，“GABA系统在功能上存在差异，但是这与GABAA受体数量的差异无关。因此针对导致GABA功能差异的原因，可能存在着一些其他的解释。这就是问题所在：如果不是GABAA受体数量差异，那么是什么导致了这种差异? ”

Murphy说，正是这个问题导致他们在未来进一步开展实验。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Jamie Horder1,*, Max Andersson2,*, Maria A. Mendez et al. GABAA receptor availability is not altered in adults with autism spectrum disorder or in mouse models. Science Translational Medicine, 03 October 2018, 10(461):eaam8434, doi:10.1126/scitranslmed.aam8434.

http://stm.sciencemag.org/content/10/461/eaam8434

http://news.bioon.com/article/6728904.html



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