新科诺奖：在这个前所未有的高清世界里，看见生命的细节

邓文龙

新科诺奖：在这个前所未有的高清世界里，看见生命的细节

2017-10-04 18:57 果壳/技术

作者：果壳编译  Ent

2017年诺贝尔奖化学奖，颁给了雅克·杜波谢（Jacques Dubochet）, 约阿希姆·弗兰克 （Joachim Frank） 和 理查德·亨德森（Richard Henderson），以表彰他们发展了冷冻电子显微镜技术，以很高的分辨率确定了溶液里的生物分子结构。

因为他们，我们能看到的微观世界从图片左侧这样，变成了右侧这样。
他们究竟做了什么？让我们看看一段简短解读——
我们很有可能在近期内获得原子级别分辨率下的生命复杂机械的详细图像。今天有三位科学家获得了诺贝尔化学奖，他们对于冷冻电子显微镜技术的研究发展，同时简化和改进了生物分子的成像。正是这项技术，使得生物化学迈向了新的时代。



图像，是理解的关键。科学上的重大突破，其根源常常来自成功地创造出肉眼不可见物体的图像。然而在生物化学的领域里，现有技术难以实现生命体的大部分分子内在机械的可视化，所以留存了许多空白。但是，冷冻电子显微镜改变了这一切，研究者现在可以冻结运动中的生物分子，看到以前从未见过的生物进程。这对进一步理解生命的基础化学过程以及发展相关医药领域都是决定性的。
长期以来，电子显微镜被认为只适用于死亡物质的成像，因为高强度的电子束会破坏生物材料。 但是在1990年，理查德·亨德森成功地使用电子显微镜得到了原子级分辨率的三维蛋白质图像。这一突破证明了这项技术的潜力。

约阿希姆·弗兰克使这项技术得以普遍应用。在1975到1986年间，他研发了一种图像处理方法，可以对电子显微镜下模糊的2D图像进行分析和合并，从而显示出一个清晰的三维结构。

雅克·杜波谢则在电子显微镜中加入了水。液态水会在电子显微镜的真空中气化，令生物分子坍塌。但20世纪80年代早期，杜波谢成功地使水玻璃化——他令水快速降温，在生物样本周围以液态形式固化，使生物分子即使在真空中也能维持天然形态。

在这些发现之后，电子显微镜的每个微小部件都被优化过了。2013年，电子显微镜终于达到了梦寐以求的原子级分辨率。



现在，获得生物分子的三维结构已经是研究者们的日常。过去的几年科学文献充满了各种各样东西的图像，从造成抗生素耐药性的蛋白质到寨卡病毒的表面，不一而足。
生物化学正迎来一场爆发式的进展，我们已经准备好面对激动人心的未来。
让我们记住这三个名字，感谢他们为生物化学领域带来的革命：
雅克•杜波谢

1942年生于瑞士艾格勒。1973年获瑞士日内瓦大学及巴塞尔大学博士学位。现为瑞士洛桑大学生物物理学名誉教授。
约阿希姆•弗兰克

1940年生于德国锡根。1970年获德国慕尼黑技术大学博士学位。现为美国哥伦比亚大学的生物化学、分子生物物理学及生命科学教授。
理查德•亨德森

1945年生于苏格兰爱丁堡。1969年于英国剑桥大学获博士学位。现为英国剑桥大学的MRC分子生物学实验室项目负责人。
感谢他们为这个世界作出的贡献！

http://www.sohu.com/a/196297328_119097



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邓文龙

科普：“抓拍”生命分子的高清照片

2017-10-05 07:28:01 新华社

　　新华社北京17-10月4日电(记者王艳红)在生物体内,无数复杂分子不断地运动着,形成又拆解、结合又分离,通过这些过程来实现各种生理功能。如果能任意“抓拍”高清照片、看清某个分子在特定瞬间的模样,将使我们更深入地理解生命如何运作。

　　近几年来迅速窜红的低温冷冻电子显微术(Cryo—EM)就是这样一种“抓拍”手段。2017年诺贝尔化学奖的三位获奖者对该技术的发展作出了关键贡献。

　　生物分子的功能很大程度上取决于它们的结构,不清楚一个分子的三维结构,就不能算是了解它。但是,用来观测的波长决定了可观测的尺度。可见光的波长比分子尺寸大很多,因此光学显微镜在这方面无用武之地,好比量腰围的软尺量不出头发丝的粗细。

　　过去约一百年来,对生物分子结构的研究主要依赖于X射线晶体学,即通过X射线在晶体里的衍射情况推断原子在空间里的排列,这项技术曾揭示了DNA双螺旋等诸多重要结构。

　　X射线波长较短,成像可以达到很高的分辨率,但它只能分析晶体——分子必须在空间中整齐有序地排列,才能形成衍射图样。生物体内的很多大分子难以结晶,没法让它们“列队摆拍”;还有些分子虽然能结晶,但要先改头换面一下才行,拍不到它们的“工作照”,而科学家感兴趣的正是分子在生物体内溶液中活跃运作的样子。

　　于是,人们把目光转向了另一种高精度观察工具——电子显微镜。

　　电子显微镜利用原子对电子的散射来揭示物质结构,电子能量越高、速度越快,“尺子”的刻度越精细。但电子束会破坏生物细胞和分子,而生物材料在电子显微镜下的成像能力差,即使用最强力的电子束透射,图像对比度也很低。这就需要在样本制备和操作上想办法,尽量减少电子束带来的破坏、增强对比度。

　　20世纪80年代初,工作于欧洲分子生物学实验室的雅克·杜博歇提出了“急速冷却”方案,奠定了低温冷冻电子显微术样本制备与观察的基本技术手段。冷冻可以对样本起到保护作用,但通常的冷冻过程中,样本里的水会结成冰晶,可能使物质结构发生改变。更重要的是,冰晶会“喧宾夺主”,使电子发生强烈衍射,干扰观测。杜博歇用液氮对生物大分子溶液薄膜进行瞬间冷冻,使水来不及结晶而是形成无定形的“玻璃态”,就不会产生衍射。

　　电子显微镜观测的样本通常是只含一层分子的薄膜,可以视为二维的。对大量散布的同一种分子拍摄二维图像,再把这些图像整合起来,就可以得到该分子的三维图像。20世纪70年代,在纽约沃兹沃思研究中心工作的约阿希姆·弗兰克开始进行这种“三维重构”的理论研究,开发出了多种数学工具和图像处理方法。

　　1990年,英国剑桥分子生物学实验室的理查德·亨德森小组报告了他们对一种色素蛋白进行的三维重构,这项成果是低温冷冻电子显微术的重要里程碑,证明“冷冻样本-二维成像-三维重构”的确可以得到高分辨率的三维图像。它标志着一种研究生物大分子结构的新方法已经成形,其思路与X射线晶体学迥异,可以给生物体内溶液中、处于工作状态的分子“抓拍”快照。

　　不过此后相当长时间里,低温冷冻电子显微术的精度都不太高,无法与X射线晶体学相比。这里既有观测手段的原因,也有计算机发展水平的限制。

　　近几年来,传统的电子显微术照相机被可以直接检测电子的设备取代,解决了图像转换导致细节丢失的问题,这个重大进展也是亨德森的贡献。辅以新的高分辨率图像处理算法,以及突飞猛进的计算机运算能力,低温冷冻电子显微术的“高清时代”终于来临,例如2016年发布的谷氨酸脱氢酶结构,分辨率达到了1.8埃(1埃等于10的负10次方米)。



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