Cell:逆转T细胞精疲力竭 增抗癌症病毒感染免疫疗法 减D甲基

邓文龙

Cell：逆转T细胞精疲力竭改进抵抗癌症和病毒感染的免疫疗法

2017-07-02 22:46

图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.06.007

2017年7月2日/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国圣犹大儿童研究医院的研究人员发现T细胞如何变得“精疲力竭（exhausted）”，即不能够攻击癌细胞或病毒等入侵者。这一发现是重要的，这是因为接受癌症免疫疗法治疗的病人经常是没有反应性的或者经历疾病复发，而且有人已提出这些挑战可能归咎于T细胞精疲力竭。在研究病毒感染或肿瘤的临床前模型系统中，他们发现一种已在使用的化疗药物能够逆转这种精疲力尽。这些发现为开发更加强效的和持久的免疫疗法提供一种新的途径。相关研究结果发表在2017年6月29日的Cell期刊上，论文标题为“De Novo Epigenetic Programs Inhibit PD-1 Blockade-Mediated T Cell Rejuvenation”。论文通信作者为圣犹大儿童研究医院免疫学家Ben Youngblood博士。

Youngblood团队报道这些发现解释了一种被称作免疫检查点阻断（immune checkpoint blockade）的免疫疗法为何经常会失效。在这种治疗中，病人接受一种药物治疗，移除对他们的T细胞的抑制，从而允许它们杀死病毒感染细胞或肿瘤细胞。这些抵抗肿瘤的T细胞检测癌细胞表面上的一种蛋白抗原，从而触发这种攻击。Youngblood说，在这类免疫疗法中，T细胞精疲力竭是成功治疗的一个重大的障碍。

他说，“T细胞精疲力竭的临床意义是巨大的，这是因为当肿瘤患者到诊所接受治疗时，这些患者很可能已患上这种疾病好几个月了。他们体内的应对这种肿瘤作出反应的T细胞已接触这种肿瘤抗原好长时间了。这可能是为何免疫疗法在很多患者中失效的原因，这是因为他们的T细胞已变得精疲力竭或者遭受稳定地抑制。”

在临床前研究中，Youngblood团队探究了病毒感染和肿瘤导致T细胞精疲力竭的机制。他们发现罪魁祸首在于一种所谓的“表观遗传程序”，它抑制T细胞对肿瘤抗原作出反应的能力。

在一系列实验中，Youngblood团队发现这种T细胞精疲力竭程序能够传递到连续几代T细胞中。特别地，他们发现这种表观遗传程序涉及一种被称作DNA甲基化的过程。DNA甲基化是一种关键的表观遗传关闭开关。他们也发现这种T细胞精疲力竭程序持续存在，即便此后这些T细胞并未接触这种触发抗原，也是如此。

他和他的同事们发现这种精疲力竭过程是这些T细胞与生俱来的。这一发现对在体外对病人的T细胞进行基因改造让它们抵抗癌症随后将它们随后重新注入体内的免疫疗法产生重要的影响。

Youngblood团队发现利用一种广泛使用的被称作PD-1的免疫检查点抑制剂处理这些T细胞并不会擦除这种表观遗传精疲力竭程序。Youngblood说，“这一发现证实，至少对这种特定的药物而言，它的治疗效果可能是天生短暂的，因此疾病容易复发。”

然而，当Youngblood团队利用化疗药物地西他滨（decitabine）处理患有肿瘤的小鼠时，它们的T细胞表现出功能增强的性质。地西他滨的作用是抑制这种表观遗传DNA甲基化关闭开关。

Youngblood说，“我们发现这种治疗逆转这种精疲力竭状态。随后，当我们利用PD-1处理这些小鼠时，它们的T细胞活跃地增殖，并且具有恢复活力的T细胞的性质。”这些研究人员发现这种增强的T细胞增殖与对肿瘤生长的显著控制相关联在一起。这些发现提示着将表观遗传重编程与免疫检查点阻碍结合在一起可能增强治疗效果。

Youngblood说这些发现对治疗慢性病毒感染（特别是HIV感染）具有重要的意义。他说，“我们知道HIV患者中的T细胞变得精疲力竭。尽管存在非常有效的药物将HIV病毒载量降低到不能够检测到的水平，但是这种疗法是昂贵的，而且不能够治愈它。让我乐观的是，免疫系统最终具有治愈HIV感染的前景，我们的发现代表着实现这种治愈迈出的一步。”

Youngblood强调，这些发现是利用小鼠病毒感染模型和肿瘤模型取得的。因此，他和他的同事们如今正在人类癌症中探究这种表观遗传精疲力竭程序以便确定它是否类似于他们在小鼠中观察到的情形。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1.Hazem E. Ghoneim, Yiping Fan, Ardiana Moustaki et al. De Novo Epigenetic Programs Inhibit PD-1 Blockade-Mediated T Cell Rejuvenation. Cell, 29 June 2017, 170(1):142–157, doi:10.1016/j.cell.2017.06.007

2.Researchers chart pathway to 'rejuvenating' immune cells to fight cancers and infections

http://www.cell.com/cell/fulltex ... 87%3Fshowall%3Dtrue

https://medicalxpress.com/news/2 ... -cells-cancers.html

http://news.bioon.com/article/6706110.html



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邓文龙

科学家发现免疫细胞完全丧失战斗力的原因

来源：新华网 2017-07-04 19:03

在与病毒或癌细胞的长期对抗中，机体免疫细胞会陷入疲劳，其中有些细胞完全丧失战斗力且难以恢复。美国科学家最近发现了其中的原因：

免疫T细胞彻底耗竭与DNA甲基化过程有关。

T细胞是免疫系统与病毒和癌细胞等作战的主力，它们丧失功能称为T细胞耗竭，会使机体免疫力下降、病原体获得优势。一些免疫疗法能鼓舞T细胞重新参战，但对彻底耗竭的T细胞不起作用，导致免疫疗法对许多患者无效，或病情缓解后又复发。

美国圣祖德儿童研究医院的科学家在新一期美国《细胞》杂志上报告说，他们发现免疫T细胞彻底耗竭与DNA甲基化过程有关，一种现成的癌症化疗药物可以让T细胞重新振作起来。

DNA甲基化是指DNA的构成单元之一胞嘧啶被选择性地添加甲基，这会使DNA链条外形发生变化，导致一些蛋白质无法正确识别DNA，并且还可能不正常地“开启”或“关闭”一些基因的功能。

研究人员对感染病毒或患有癌症的实验鼠进行观察，发现T细胞耗竭是因为它们的基因由于DNA甲基化而被关闭，耗竭状态还会传递给下一代T细胞。

研究人员还发现，常用的癌症化疗药物地西他滨能逆转T细胞这种彻底耗竭的状态。用这种药物治疗患癌实验鼠，再施以免疫疗法，T细胞会“原地满血复活”，恢复战斗力并且积极增殖。

这一发现可能有助于改善免疫疗法，增强对癌症和慢性病毒感染的疗效，对于控制艾滋病病毒等破坏免疫系统的病原体具有特别意义。研究人员下一步将确认人体T细胞耗竭的机理是否与实验鼠类似。（生物谷 Bioon.com）

http://news.bioon.com/article/6706215.html



地西他宾

开放分类：血液病
本品为一种2′-脱氧胞苷类似物。地西他滨有抗肿瘤活性，且表现为剂量相差的双重机制。高浓度时具有细胞毒作用，低浓度时具有去甲基化作用。作用于增殖期(S期)细胞。与5-氮杂胞苷一样，此类去甲基化药物在体内外均能通过抑制DNA甲基转移酶使抑癌基因恢复正常的去甲基状态，重新激活那些由于DNA过度甲基化而失活的基因，使细胞恢复正常终末分化、衰老或凋亡。地西他滨抑制DNA甲基化的活性是5-氮杂胞苷的30倍。

详细:

http://www.baike.com/wiki/%E5%9C%B0%E8%A5%BF%E4%BB%96%E5%AE%BE