Nat等两论文揭Ω-3脂肪酸维持血脑屏障完整性关键 紧密吞慢

邓文龙

Neuron、Nature两篇论文揭示Ω-3脂肪酸在维持血脑屏障完整性中发挥着关键作用  紧密连接  抑胞吞 紧密吞慢

来源：生物谷 2017-05-08 23:44

图片来自Gu Lab/Harvard Medical School。

2017年5月8日/生物谷BIOON/---作为一种食物化合物，Ω-3脂肪酸因它们的健康益处而备受称赞。如今，在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院和布罗德研究所的研究人员发现Ω-3脂肪酸似乎也在保持血脑屏障完整性中发挥着至关重要的作用。血脑屏障保护中枢神经系统免受血源性细菌、毒素和其他病原体的伤害。相关研究结果发表在2017年5月3日的Neuron期刊上，论文标题为“Blood-Brain Barrier Permeability Is Regulated by Lipid Transport-Dependent Suppression of Caveolae-Mediated Transcytosis”。论文通信作者为哈佛医学院神经生物学副教授Chenghua Gu。

Gu领导的一个研究团队在这项研究中首次在分子水平上解释血脑屏障如何通过抑制转胞吞作用（transcytosis）保持关闭状态。转胞吞作用一种通过囊泡在细胞间运输分子的过程。他们发现这些囊泡的形成受到中枢神经系统中的血管细胞脂质组成的抑制。这种脂质组成涉及Ω-3脂肪酸和其他脂质之间的平衡，而这种平衡是由脂质转运蛋白Mfsd2a维持的。

尽管血脑屏障是一种至关重要的保护中枢神经系统免受伤害的进化机制，但是在运送治疗性的化合物到大脑中时，它也代表着一种重大的障碍。

阻断Mfsd2a活性可能是一种让药物跨过血脑屏障进入大脑中来治疗脑癌、中风和阿尔茨海默病等一系列疾病的策略。

Gu说，“转胞吞作用在中枢神经系统血管中如此之低，从而确保血脑屏障具有不能渗透的性质。针对这一点，这项研究给出首个明确的分子机制。我们对血脑屏障是如何受到调节的仍然有很多是不清楚的。更好地理解这个机制将允许我们开始操纵它，以便安全地和高效地将药物运送到大脑中。”

血脑屏障是由位于中枢神经系统血管内壁的内皮细胞组成的。这些血管内皮细胞通过紧密连接（tight junction）连接在一起，阻止大多数分子在它们之间传递，包括多种靶向大脑疾病的药物。在2014年的一项发表在Nature期刊上的研究中，Gu和她的同事们就已发现一个基因和它编码的蛋白Mfsd2a抑制转胞吞作用，并且在维持血脑屏障中发挥着至为重要的作用。缺乏Mfsd2a的小鼠尽管拥有正常的紧密连接，但是具有较高的囊泡形成率和“泄漏的”血脑屏障。Mfsd2a蛋白是仅在中枢神经系统血管内皮细胞中发现的。

不利条件

在当前的研究中，Gu、论文第一作者、哈佛医学院神经学学生Benjamin Andreone和他们的同事们研究了Mfsd2a如何维持血脑屏障。

Mfsd2a是一种将含有二十二碳六烯酸（DHA）的脂质运送到细胞膜中的转运蛋白。DHA是一种在鱼油和坚果中发现的Ω-3脂肪酸。为了测试这种功能在血脑屏障中的重要性，Gu团队构建出Mfsd2a发生突变的小鼠，在这种突变中，单个氨基酸替换关闭这种蛋白运送DHA的能力。他们将一种荧光染料注射到这些小鼠体内，观察到泄漏的血脑屏障、较高的囊泡形成率和转胞吞作用，这一切都反映了这些小鼠完全缺乏Mfsd2a。

通过对大脑毛细血管内皮细胞和肺部毛细血管内皮细胞（没有屏障性质，不会表达Mfsd2a）的脂质组成进行比较，Gu团队揭示出大脑内皮细胞中的含有DHA的脂质水平增加了2～5倍。

进一步的实验揭示出Mfsd2a通过抑制胞膜窖（caveolae, 一种通过一小部分细胞膜内陷而形成的囊泡）来抑制转胞吞作用。果然不出所料，具有正常的Cav-1蛋白但缺乏Mfsd2a的小鼠表现出较高的转胞吞作用和具有泄漏的血脑屏障。Cav-1是一种形成胞膜窖所需的蛋白。然而，同时缺乏Mfsd2a和Cav-1的小鼠表现出较低的转胞吞作用和具有不能够渗透的血脑屏障。

Andreone说，“我们认为通过将DHA整合到细胞膜中，Mfsd2a从根本上改变了细胞膜的脂质组成，使得它不适合形成这些特定类型的胞膜窖。即便我们在几十年前在血脑屏障细胞中观察到较低的囊泡形成率和转胞吞作用，但是这是一种细胞机制首次能够解释这种现象。”

通过揭示出Mfsd2a的作用和它如何控制中枢神经系统中的转胞吞作用，Gu和她的同事们希望发现打开血脑屏障允许药物进入大脑并且停留在其中的策略。他们当前正在测试一种能够潜在地阻断Msfd2a功能的抗体的疗效，以及胞膜窖介导的转胞吞作用是否能够被用来让药物跨过血脑屏障。

Gu说，“很多可能有效地抵抗大脑疾病的药物很难跨过血脑屏障。作为一种附加策略，抑制Mfsd2a可能允许我们增加转胞吞作用和运送抵抗β-淀粉样蛋白的抗体或选择性攻击肿瘤细胞的化合物。如果我们能够找到一种跨过血脑屏障的方法，那么这种影响将会是巨大的。”（生物谷 Bioon.com）

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原始出处：

Benjamin J. Andreone, Brian Wai Chow, Aleksandra Tata et al. Blood-Brain Barrier Permeability Is Regulated by Lipid Transport-Dependent Suppression of Caveolae-Mediated Transcytosis. Neuron, 3 May 2017, 94(3):581-594, doi:10.1016/j.neuron.2017.03.043

Ayal Ben-Zvi, Baptiste Lacoste, Esther Kur et al. Mfsd2a is critical for the formation and function of the blood–brain barrier. Nature, 22 May 2014, 509(7501):507–511, doi:10.1038/nature13324

http://news.bioon.com/article/6703375.html

http://www.cell.com/neuron/fullt ... 78%3Fshowall%3Dtrue

http://www.nature.com/nature/jou ... ll/nature13324.html



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邓文龙

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软件译

自然| 信

Mfsd2a对血脑屏障的形成和功能至关重要

Ayal Ben-Zvi，        Baptiste Lacoste，        埃丝特库尔，        本杰明·J·安德烈恩，        Yoav Mayshar，        韩艳        ＆切宁瓦·古
隶属关系捐款通讯作者
性质 509 ， 507-511 （2014年5月22日） DOI：10.1038 / nature13324
收到 2013年9月27日 公认 2014年4月14日 在线发布 2014年5月14日

文章指标
中枢神经系统（CNS）需要严格控制的无毒素和病原体的环境，为神经功能提供适当的化学成分。这种环境是由“血脑屏障”（BBB），这是由血管其内皮细胞显示专门紧密连接和跨细胞囊泡运输（胞转作用）的极低的速率保持1，2，3。与周细胞和星形胶质细胞音乐会，这种独特的脑内皮生理屏障密封CNS和控制物质流入和流出4，5，6。虽然BBB击穿最近已与起始和各种神经学病症的延续相关联的，完整的BBB是用于药物递送至CNS的主要障碍7，8，9，10。控制BBB形成的分子机制的有限理解阻碍了我们在疾病和治疗中操纵BBB的能力。在这里，我们确定了建立功能BBB的机制。首先，使用新的示踪剂注射方法用于胚胎，我们证明BBB功能的时空发育概况，发现小鼠BBB在胚胎第15.5天（E15.5）变得有效。然后我们筛选BBB形成期间表达的BBB特异性基因，发现含有2a（Mfsd2a）的主要促进者超家族结构域在CNS中的BBB血管中有选择性表达。Mfsd2a的遗传消融导致从胚胎阶段到成年期的泄漏BBB，但维持血管网络的正常图案化。电子显微镜检查显示Mfsd2a - / -小鼠的CNS-内皮细胞水泡性转胞吞作用显着增加，没有明显的紧密连接缺陷。最后，我们显示Mfsd2a内皮表达受周细胞调节以促进BBB完整性。这些发现将Mfsd2a鉴定为BBB功能的关键调节因子，可通过抑制CNS内皮细胞的胞吞作用。此外，我们的研究结果可能有助于开发CNS药物递送的治疗方法。

主题： 血脑屏障

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邓文龙

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神经元  文章

血脑屏障通透性受脂质转运依赖性抑制穴状动脉介导的胞质促生作用

本杰明·安德烈， 周杰伦， 亚历山大·塔塔， Baptiste Lacoste 4， Ayal Ben-Zvi 5， 凯文布洛克， 艾米·迪克， 大卫·金尼， Clary B. Clish， 成华顾6 ，关于作者的通讯信息成华瓜电邮给作者成华顾“
4 现在地址：渥太华大学脑卒中研究所细胞与分子医学系，渥太华，加拿大K1H 8M5加拿大
5 现在地址：希伯来大学哈达沙医学院发展生物与癌症研究系，耶路撒冷91120，以色列
6 主要联系人
DOI：http : //dx.doi.org/10.1016/j.neuron.2017.03.043 |

概要

强调
• CNS内皮细胞的独特脂质组成为BBB功能的基础
• Caveolae介导的转胞吞作用特异性地抑制Mfsd2a的下游
•由Mfsd2a转运的脂质介导抑制细胞凋亡的细胞凋亡
•抑制caveolae介导的转胞吞作用对BBB功能至关重要

概要
血脑屏障（BBB）提供了一个恒定的稳态脑环境，这对于正确的神经功能至关重要。水泡运输速率异常低（转胞吞作用）已被确定为相对于外周内皮细胞的CNS内皮细胞的两个独特性质之一，其维持BBB的限制性质量。然而，不知道如何实现这种低度的转录吞作用。在这里，我们提供了一种机制，其调节CNS内皮细胞脂质组成特异性抑制在外周容易使用的caveolae介导的转录细胞途径。一个无偏差的脂质分析揭示了内皮细胞脂质特征从中枢神经系统和周边的显着差异，这是抑制细胞膜泡囊泡形成和脑内皮细胞运输的基础。此外，由Mfsd2a运输的脂质建立了一种独特的脂质环境，可以抑制CNS内皮细胞中的细胞膜泡泡形成，抑制胞吞作用并确保BBB完整性。

关键词：
血-脑屏障，胞转，CNS血管内皮细胞，细胞膜穴样内陷，DHA，脂质转运，Mfsd2a，CAV-1 ，血管，脂质组质谱

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