Cell:癌基因遗传平衡影响患者对癌症疗法的反应 等基不衡

邓文龙

Cell：癌基因“遗传平衡”或会影响患者对癌症疗法的反应 癌基因KRAS等位基因不平衡

译文来源：生物谷 2017-03-02 08:50

图片来源：medicalxpress.com

2017年3月1日 讯 /生物谷BIOON/ --进行癌症疗法的选择越来越需要确定肿瘤细胞中是否含有一些特殊突变的癌基因会驱动癌细胞异常生长，并且确定是否癌细胞会对特殊药物耐受或敏感，近日来自加州大学旧金山分校的研究人员就通过研究发现，以常见的癌基因KRAS突变为例，患者对疗法的反应往往会随着肿瘤的不断进化而发生改变，相关研究刊登于国际杂志Cell上。

研究者指出，从肿瘤细胞基因组的DNA序列中鉴别出独特的异常表现或许能够帮助研究人员指导癌症疗法的决策，而癌基因KRAS“失衡”或许也会成为极具临床价值的遗传特点。文章中，当研究人员对能够产生多种不同白血病的小鼠进行研究时，他们鉴别出了一种特殊的“离群情况”，也就是说，在疗法之前这种癌症势头非常凶猛，其对MEK抑制剂靶向疗法的反应会持续下去，或者说是癌细胞会随着时间对药物产生耐受性，这些因素都会驱动研究人员探究特殊遗传改变和不同疗法反应之间的关联。

这种白血病个体的每个染色体上都会出现KRAS突变，其会促进癌症不断恶化，同时还会对MEK抑制剂变得脆弱，当疗法进行后，白血病还会不断复发，而且患者机体第三号染色体上又会携带一个正常拷贝的KRAS基因，这就会使得个体的疾病对药物耐受。研究者Michael Burgess博士表示，对癌症小鼠模型进行研究我们能够轻松阐明药物反应以及癌症耐受的机制，但在人类癌症中，组织往往供不应求，而且研究者指挥在肿瘤进化的某一个时间点获取患者的肿瘤组织进行研究。

研究人员表示，同上述“离群”小鼠癌症类似的KRAS遗传特性或许和人类结肠癌细胞系对MEK抑制剂疗法的易损性有直接关系，研究者对1100多份活组织样本进行分析后发现大约有55%的样本中都出现了正常KRAS基因缺失或突变基因的复制现象，也就是说KRAS驱动的人类癌症组织来源各种各样的组织。

Shannon说道，如今我们已经知道有多种癌细胞系已经获得了多种KRAS突变，同时也失去了正常的KRAS拷贝，但却并没有人知道这种情况在原发性人类肿瘤中也高度流行。下一步在评估临床试验中患者对疗法的反应时，研究人员不仅要能够理解KRAS突变是否存在，而且还要理解突变KRAS基因的水平，以及是否患者癌症组织中正常的KRAS基因是否缺失了，这对于后期开发新型靶向性癌症疗法或许非常关键。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Michael R. Burgess, Eugene Hwang, Rana Mroue，et al. KRAS Allelic Imbalance Enhances Fitness and Modulates MAP Kinase Dependence in Cancer. Cell, 23 February 2017. doi:10.1016/j.cell.2017.01.020.
http://www.cell.com/cell/abstrac ... 58%3Fshowall%3Dtrue



http://news.bioon.com/article/6699053.html

邓文龙

文章(软件译)

KRAS等位基因不平衡增强了健康并调节MAP激酶在癌症中的依赖性

迈克尔·Burgess， 尤金·黄， Rana Mroue， Craig M. Bielski， Anica M. Wandler， 本杰明J.黄， Ari J. Firestone， 艾米杨， Jennifer A. Lacap， Lisa Crocker， Saurabh Asthana， 伊丽莎白M.戴维斯， 金旭， Akiko Keiko， Michelle M. Le Beau， 清李， 本杰明·海利， 大卫斯托科， Deepak Sampath， Barry S. Taylor， Marie Evangelista 关于作者的信件信息Marie Evangelista 发送电子邮件作者Marie Evangelista''， Kevin Shannon 13 ，作者简介Kevin Shannon 电子邮件作者Kevin Shannon''
13 引线触头
DOI：http : //dx.doi.org/10.1016/j.cell.2017.01.020

强调
•增加致癌嘉仕表达促进了克隆产物嘉仕突变的AML
• WT Kras的后续损失增强适应性并赋予MEK依赖性
•突变体KRAS等位基因不平衡调节结直肠癌细胞中MAPK的敏感性
• 55％的高级KRAS突变型癌症在KRAS基因座表现出等位基因失衡

概要
研究显示对抗癌治疗的异常反应的治疗性“异常值”可以揭示药物敏感性的生物标志物。我们进行临床前试验，调查在具有MEK抑制剂PD0325901（PD901）的Kras G12D “ knockin ”小鼠中通过逆转录病毒插入诱变产生的原代小鼠急性髓性白血病（AML ）。一个异常AML反应并在复发时显示内在耐药性。野生型（WT）的损失Kras增强了显性克隆的适应性并使其对MEK抑制敏感。类似地，具有增加的KRAS突变体等位基因频率的人类结肠直肠癌细胞系对MAP激酶抑制更敏感，并且用突变等位基因的CRISPR-Cas9介导的WT KRAS替代使杂合突变体HCT116细胞对治疗敏感。在具有前瞻性特征的晚期癌症患者队列中，具有KRAS突变的1,168（55％）中的642 个显示等位基因不平衡。这些研究表明在Kras / KRAS基因座的系列遗传变化在癌症中频繁，并调节竞争适应性和MEK依赖性。

关键词：
KRAS，AML，结肠直肠癌，等位基因失衡，MEK抑制，耐药性

http://www.cell.com/cell/abstrac ... 58%3Fshowall%3Dtrue