从禁药到抗肿瘤药：“反应停”(沙利度胺)悲喜六十年

邓文龙

作者：龙九尊

来源：中国科学报

发布时间：2012-5-16 8:59:27

从禁药到抗肿瘤药：“反应停”悲喜六十年

■本报记者 龙九尊

经一番改头换面，曾导致万余名畸形婴儿出生的沙利度胺（反应停）再度进入医疗市场。

不过这次，沙利度胺不再作为孕妇抗妊娠反应药物使用，而是用于多种癌症、炎症或与自身免疫相关的疾病中。

“沙利度胺致海豹肢畸形事件是上世纪三大药物灾难之一。”在慨叹这一灾难的同时，“973”项目首席科学家、第二军医大学上海长海医院院长孙颖浩近日在接受《中国科学报》采访时说，“事过境迁，随着科学的不断进步，现在也许到了重新评价沙利度胺的时候。”

自1962年前后沙利度胺被禁用后，一些心有不甘的科学家继续对其进行深入研究，却发现该药物在治疗肿瘤方面呈现出令人鼓舞的迹象。

海豹肢畸形事件

1953年，瑞士诺华制药的前身ciba药厂首先合成了沙利度胺，即反应停。

后来，联邦德国药厂Chemie Grünenthal将其开发成抑制妊娠反应的药物。1957年10月，沙利度胺正式投放欧洲市场。

此后不到一年的时间，沙利度胺在欧洲、非洲、拉丁美洲、日本和澳大利亚等地成为“孕妇的理想选择”。

同时，一场巨大的悲剧也就此埋下伏笔。

1960年，人们发现，欧洲新生儿畸形比率异常升高。这些畸形婴儿没有臂和腿，手和脚直接连在身体上，很像海豹的肢体，因此被称为“海豹肢畸形儿”。

随后的毒理学研究让人惊讶，幕后凶手正是当年那个“万人迷”——沙利度胺。

1961年11月，Chemie Grünenthal撤回联邦德国市场上的所有沙利度胺。不久，其他国家也禁止了该药的销售。

不过此时，该药物已导致万余名畸形胎儿出生，这一事件被称为“反应停事件”。

或是抗肿瘤良药

然而，禁令并没有让沙利度胺就此消亡。科学家通过进一步研究发现，沙利度胺别有用处。

1998年，美国食品药品管理局（FDA）批准沙利度胺作为一种治疗麻风性结节性红斑的药物上市销售。2006年，FDA再次批准沙利度胺用于多发性骨髓瘤的治疗药物。

在中国，沙利度胺也悄然登场。

记者查询国家食品药品监督管理局（SFDA）网站发现，2010年，SFDA分别给丹东医药创业有限责任公司、常州制药厂有限公司、江苏长征—欣凯制药有限公司共发放了5个沙利度胺的批准文号。

其中，常州制药厂的三张批文中，一张为原料药批文，另两张批文的适应症为“皮肤病治疗药，用于控制瘤型麻风反应症”，江苏长征—欣凯制药所获批文适应症与此相同。

不过，记者调查发现，常州制药厂生产的沙利度胺的适应症已悄然扩展到抗肿瘤方面，而且已在医院作为抗肿瘤药物使用。

丹东医药创业有限公司一位人士告诉记者，他们获得了原料药的批准文号，正准备做成抗癌药，但“还不清楚”什么时候能上市。

事实上，沙利度胺对于肿瘤的治疗效果早就引起了科学家的广泛关注。

“973”项目“前列腺癌的分子机制与干预”首席科学家孙颖浩最近发现了沙利度胺治疗前列腺癌的新机制。

孙颖浩发现，CUL4A为前列腺癌的致病基因，而抑制Cul4A可作为沙利度胺治疗激素非依赖性前列腺癌的新机制。

“Cul4A是沙利度胺的治疗靶标，CUL4A表达是预测沙利度胺治疗前列腺癌效果的第一个生物标志。”孙颖浩说。

根据科学家的研究，沙利度胺可能对多种肿瘤具有治疗效果。

4年前，还在读研究生的李琳对沙利度胺在抗肿瘤方面的研究进展进行梳理时发现，沙利度胺在辅助治疗晚期肾癌、非激素依赖性前列腺癌、乳腺癌、恶性黑色素瘤、小细胞肺癌及肝癌等实体瘤方面得到了广泛认可。

李琳现在是上海一家医院的医生。她告诉记者，实际上，在国内，沙利度胺作为多发性骨髓癌的治疗用药已有十多年的历史。该药的生产商正是常州制药厂。

常州制药厂一位人士证实，沙利度胺用于抗肿瘤药已在医院使用很久，25毫克一瓶的售价为54.1元。

上海医药工业研究院肿瘤药理室研究员陈秀华回忆，2008年前后，她们曾帮常州制药厂就沙利度胺抗骨髓瘤的效果进行研究，小鼠实验结果很好，但后来没有继续跟进。

涉及超适应症使用

不过，常州制药厂2010年所获的沙利度胺三个批文中，适应症并没有涉及抗肿瘤。

对此，上述常州制药厂人士的解释是“适应症还未改过来”。

一位要求匿名的专家对此表示，一个药物要增加新的适应症，有一套专门的文件和表格，必须经过SFDA严格的审批，不可能如此随意。

他说：“一个获批的药如果要增加适应症，需要先去报批，再根据报批情况来决定做Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床实验。然后，安全性和有效性的数据出来之后才能报批。”

李琳告诉记者，常州制药厂的沙利度胺没在适应症上加上“抗肿瘤”，因此没有写进药典，只是用于骨髓瘤的辅助治疗。

由于该药物曾引发一场巨大的悲剧，医生们在用药时也小心翼翼。

李琳说，医生在用这个药时，都会嘱咐患者在未来一段时间内不能要小孩，否则小孩可能是畸形婴儿。

但上述专家担心，如果某环节出错，将难以避免上世纪60年代的药物悲剧再现。

实际上，药物超适应症使用现象并不少见，因为这是药企扩大销售额的常用做法。

2011年，就有媒体爆出，诺华公司的“格列卫”自2003年经SFDA批准上市以来，其适应症从最开始的两项扩展到四项。

《中国科学报》 (2012-05-16 A4 综合)

http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2012/5/264126.shtm

邓文龙

沙利度胺
维基百科，自由的百科全书

沙利度胺（Thalidomide）又名反应停、酞咪脉啶酮、沙利窦迈，是研制抗菌药物过程中发现的一种具有中枢抑制作用的药物，曾经作为抗妊娠反应药物在欧洲和日本广泛使用，投入使用后不久，数据显示使用该药物的孕妇的流产率和海豹肢症（Phocomelia）畸形胎儿率上升，该药物退出市场，该事件被称为反应停事件。后来研究发现该药物有两种对应异构体，其中的R构形是安全的，而S构形有致畸型作用。但此前科学界没有意识到两种构形在人体内有不同的生理活性。最近，科学家经过研究发现沙利度胺对于人免疫系统有调节作用，可以治疗红斑狼疮；此外沙利度胺还可以用于癌症的治疗，目前对沙利度胺的这些治疗作用正处于临床研究阶段。

不良反应
主条目：反应停事件
沙利度胺最著名的不良反应便是致畸性，研究显示沙利度胺的致畸作用主要发生于怀孕初期的三个月内，对胎儿的四肢发育产生影响，造成出生儿四肢短小形如海豹。虽然沙利度胺的致畸性主要来自于其S异构体，但是在体内经过代谢会自动生成消旋体，因而分离手性化合物虽然在一定程度上能够缓解其致畸作用，但是并无本质改善。

除了致畸性，沙利度胺还有弱致癌性，可能的不良反应还包括外周神经炎、麻痹、感觉异常、意识混乱、低血压等

https://zh.wikipedia.org/wiki/%E ... 9%E5%BA%A6%E8%83%BA



沙利度胺—百度百科:

沙利度胺是德国制药商格兰泰公司二十世纪50年代推出的一种镇静剂，为谷氨酸衍生物，对麻风病无治疗作用，但与抗麻风病药同用以减少麻风反应，治疗各型麻风反应，如淋巴结肿大、结节性红斑、发热、关节痛及神经痛等疗效较好。沙利度胺作用机制推测有免疫抑制、免疫调节作用，通过稳定溶酶体膜，抑制中性粒细胞趋化性，产生抗炎作用。沙利度胺对减轻妇女怀孕早期出现的恶心、呕吐等反应有效，但是导致不少新生儿先天四肢残缺。（及海豹肢症）2012年8月31日，格兰泰公司首席执行官哈拉尔德·斯托克发表讲话，50年来首次就药品沙利度胺致新生儿先天畸形道歉。
中文名 沙利度胺 外文名 Thalidomide (Distaval) 性    状 淡黄色结晶性粉末，无臭无味 熔    点 269~274℃

http://baike.baidu.com/view/108615.htm



Nature：沙利度胺的作用靶点最终确证为CRBN:

http://web2.fimmu.com/yxy/new/news/show/?id=650

邓文龙

反应停事件
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反应停事件始于1950年代，全世界孕妇在服用“反应停”后，产下了约1.2万名畸形儿。1961年11月起，“反应停”陆续在各国被强制撤回[1]。

格兰泰公司的产品沙利窦迈投入使用后不久，在欧洲、澳大利亚、加拿大和日本等国导致不少新生儿先天四肢残缺。在美国，由于药品审查员弗朗西斯·凯尔西博士阻止该药品上市，类似的灾难没有在美国上演[2]。由格兰泰公司的沙利窦迈造成的海豹肢症（Phocomelia）畸形胎儿，历史上将这一事件称为反应停事件。格兰泰公司随后发现，这种药品对新生儿的危害不仅是四肢，可能导致眼睛、耳朵、心脏和生殖器官等方面缺陷。1961年，这种药品不再允许销售，但格兰泰公司始终拒绝承担责任。直至2012年，格兰泰公司首席执行官哈拉尔德·斯托克发表讲话，50年来首次就药品沙利窦迈致新生儿先天畸形道歉。

https://zh.wikipedia.org/wiki/%E ... C%E4%BA%8B%E4%BB%B6



“海豹儿悲剧”与新药申请流程的变革Comments>>

云无心 发表于 2012-01-16 11:41 | Tags 标签：FDA, 原创, 新药审核

在二甘醇悲剧催生的新药申请流程中，厂家必须向FDA证明药物的安全性。如果FDA在确定的时间范围内提不出质疑，就必须通过。对于有效性则没有强制性的要求。

二战之后，美国出现了大量的特效新药，比如胰岛素和各种抗生素。同时，各种神吹胡侃的“神效”也充斥人们的生活。参议员基福弗对此感到不满，他在1960年提出了一项议案，主要内容包括：控制药价、强制制药公司在新药上市三年后与竞争者分享专利（会收取一部分专利费）、以及要求证明药物的“有效和安全”等。

虽然这个议案得到了当政的的肯尼迪总统的赞扬，但还是没有得到广泛的响应。不出意外的话，通过的希望很渺茫。

然而意外真的就来了。1957年，德国一家公司推出了一种叫做“反应停”的药物。它能有效缓解早孕反应，随后的几年中在四十多个国家得到了批准。1960年，FDA也收到了在美国上市的申请。

当时FDA负责药物审查的弗朗西斯·凯尔西对反应停是否会危害神经系统有些疑虑，也就拖着迟迟没有批准。到1961年，世界各地出现了成千上万的“海豹儿”，而罪魁祸首正是反应停。原来，它会影响胎儿发育。

其实凯尔西的质疑与此无关。如果不是这起悲剧，她可能因为大量的准妈妈们望着有效的药物不能用而被批评为“官僚作风”。然而，她的拖延歪打正着避免了美国陷入反应停悲剧。于是，她和FDA就都成了英雄。

正如二甘醇悲剧促进了新药申请流程的通过一样，海豹儿悲剧让FDA获得了空前的威望。基福弗的议案在删除了控制药价和分享专利的部分之后，要求药物“安全而且有效”的《基福弗——哈里斯修正案》很快获得了通过。

根据这个法案，制药厂家必须向FDA提供足够的证据来证明“安全和有效”，被批准之后才能上市。而“有效性”的证据必须是“充分而且设计良好的研究”。对于制药过程也要进行监管，药物包装上还必须注明副作用。

实际上，《基福弗——哈里斯修正案》的通过是一段阴错阳差的历史。反应停的悲剧来源于药物的安全性不充分，而安全性已经是当时的新药申请流程的要求。这个修正案的主要诉求是“有效性”，而反应停的有效性却是明显的。

无论如何，历史和民众往往只认结果而不管过程。这个修正案对于美国的影响是深远的。在新法案之下，证明“药物有效与安全”的责任在制药公司。FDA不再象以前那样，在一定时期内拿不出反对意见就得通过。

后来还实行了“四期临床”——即新药上市之后继续跟踪其安全性，如果副作用带来的风险超过了疗效带来的好处，还是会被退市。这样，经过FDA批准 的新药，不安全的可能性大大降低了。被“充分而且设计良好的研究”所证明的有效性，也远比之前的个案或者医生病人的主观感觉要可靠。“吃不死人”而骗钱的药物，不再容易获得生存的空间。

不过，这个法案也使得新药开发周期大大延长，新药的开发成本明显增加。一个新药的开发上市，经常需要10年甚至更长。上市药物的可靠性增加了，但是病人和医生的选择都减少了。 此外，许多“可能救人”的新药也迟迟无法得到应用。

在风险与收益之间，《基福弗——哈里斯修正案》只是做了一个选择。至于这个选择是不是最好，各界人士依然争论不休。

http://songshuhui.net/archives/63853



回顾“反应停”事件：全世界诞生约1.2万畸形儿

时间：2005年04月06日00:00　　

来源：中国青年报

　　在攻击现代医学的文章中，“反应停”是最常被提及的一个代表邪恶的名字。这种在50多年前草率上市、仅仅过了4年就撤回的药物，至今还让现代医学蒙羞。事件引起的波澜，使事实本身受到了有意无意的歪曲，我曾见到有人撰文，以“反应停”事件为例攻击美国食品药物管理局（FDA），不知FDA正是这一事件中的英雄。

　　“反应停”是在1953年由一家德国公司作为抗生素合成的，合成后发现它并无抗生素活性，却有镇静作用，于是在1957年作为镇静催眠剂上市。厂商吹嘘它没有任何副作用，不会上瘾，胜过了市场上所有安眠药。对孕妇也十分安全，可用于治疗晨吐、恶心等妊娠反应，是“孕妇的理想选择”（当时的广告语）。“反应停”很快风靡欧洲各国和加拿大，据说光是联邦德国一个月就卖出了一吨。但是在进入美国时，却遇到了麻烦。

　　美国一家小制药公司梅里尔公司获得“反应停”的经销权，于1960年向FDA提出上市销售的申请。当时刚到FDA任职的弗兰西斯·凯尔西负责审批该项申请。她注意到，“反应停”对人有非常好的催眠作用，但是在动物试验中，催眠效果却不明显，这是否意味着人和动物对这种药物有不同的药理反应呢？有关该药的安全性评估几乎都来自动物试验，是不是靠不住呢？

　　凯尔西注意到，有医学报告说该药有引发神经炎的副作用，有些服用该药的患者会感到手指刺痛。她因此怀疑该药会对孕妇有副作用，影响胎儿发育。梅里尔公司答复说，他们已研究了该药对怀孕大鼠和孕妇的影响，未发现有问题。但是凯尔西坚持要有更多的研究数据，这引起了梅里尔公司的不满，对她横加指责和施加压力。

　　正当双方扯皮时，澳大利亚产科医生威廉·麦克布里德在英国《柳叶刀》杂志上报告“反应停”能导致婴儿畸形。在麦克布里德接生的产妇中，有许多人产下的婴儿患有一种以前很罕见的畸形症状———海豹肢症，四肢发育不全，短得就像海豹的鳍足。这些产妇都曾经服用过“反应停”。实际上，这时候在欧洲和加拿大已经发现了8000多名海豹肢症婴儿，麦克布里德第一个把他们和“反应停”联系起来。从1961年11月起，“反应停”在世界各国陆续被强制撤回，梅里尔公司也撤回了申请。经过长时间的法律较量，研发“反应停”的德国公司同意赔偿受害者的损失，被迫倒闭。

　　梅里尔公司在申请前的确研究过“反应停”对怀孕大鼠和孕妇的影响。人们后来才知道，大鼠和人不一样，体内缺少一种把“反应停”转化成有害异构体的酶，不会引起畸胎。“反应停”的副作用则发生于怀孕初期（怀孕前三个月），即婴儿四肢形成的时期，梅里尔公司所试验的孕妇都是怀孕后期的。

　　麦克布里德成了澳大利亚的英雄，顶住制药公司压力的凯尔西则成了美国的英雄。为表彰她以一人之力避免成千上万的畸形婴儿在美国诞生，肯尼迪总统于1962年8月2日授予她总统勋章。FDA声望大振。美国国会在1962年通过法案强化药物管理，授予FDA更多的权力，要求新药在获准上市前必须经过严格的试验，提供药物副作用和中长期毒性的数据，必须对至少两种怀孕动物进行致畸性试验。

　　就在“反应停”声名狼藉之际，一名以色列医生偶然发现“反应停”对麻风结节性红斑有很好的疗效。经过34年的慎重研究之后，1998年，FDA批准“反应停”作为治疗麻风结节性红斑的药物在美国上市，美国成为第一个将“反应停”重新上市的国家。“反应停”还被发现有可能用于治疗多种癌症。现在“反应停”已卷土重来，90％被用于治疗癌症病人，在美国的销售额每年约两亿美元。活性更强且没有致畸性的“反应停”衍生物也已被批准上市。

　　“反应停”致畸事件是药物审批制度不完善的产物，由于厂商急功近利，使全世界诞生了约1．2万名畸形儿。这一悲剧增强了人们对药物毒副作用的警觉，也完善了现代药物的审批制度。对比中国龙胆泻肝丸事件，不能不令人痛定思痛。

http://news.sohu.com/20050406/n225039958.shtml