Nature:特殊甲基化结合蛋白或是治疗神经机能障碍的关键 Me抑

顾汉现

Nature：特殊甲基化结合蛋白或是治疗神经机能障碍的关键

2015-12-04 09:53



图片来源：aeacu.co.nz

2015年12月4日 讯 /生物谷BIOON/ --基因复制是引发智障、自闭症及其它多种神经性疾病的常见原因，近日一项发表在国际杂志Nature上的研究论文中，来自贝勒医学院的科学家们通过研究开发了一种治疗这种神经性障碍的潜在方法。

MeCP2，甲基化CpG结合蛋白是细胞中的艺术大师，其可以调节大脑中数千个基因的表达，但其水平同时也被仔细控制着，该蛋白水平过少会引发瑞特综合症(Rett Syndrome)，这种综合症是一种儿童神经障碍，主要特点为认知水平下降、运动功能下降，尤其表现在手指上，类似于自闭症样的行为。

研究者Zoghbi表示，我们发现MeCP2是一种“金发”蛋白，太少会引发瑞特综合症，太多也会引发一种不同的神经性障碍，研究者在实验室中开发出了一种携带MeCP2额外拷贝的小鼠模型，同时研究人员让这种小鼠患上进行性的神经障碍，研究者猜测，发生类似神经障碍的儿童或成年人的主要发病原因或许是MeCP2的复制，而实际证明就是这样，携带MeCP2复制的男孩儿通常遭受着肌肉紧张度和运动功能障碍较差等问题。

如今，利用遗传学技术和靶向特殊遗传物质的小分子相结合，研究人员就可以逆转这种多余的复制带来的可怕效应了；进行了一系列实验后，研究者发现，携带额外MeCP2基因复制的小鼠出现了人类神经障碍的所有症状，当小鼠出现完全症状时，剔除额外复制的MeCP2基因就可以使得MeCP2基因的水平正常化，同时还可以逆转小鼠机体的疾病症状。

然而当剔除多余的复制基因后就可以逆转小鼠机体的神经障碍后，研究者表示，这对于人类或许并不是一种可行的方法，因为为了开发一种特殊的工具，研究人员就转向对反义寡核苷酸（ASOs）进行研究，他们发现，利用ASOs使得MeCP2水平正常后可以大幅度地逆转小鼠的行为、分子及其它机体障碍，当利用这种方法治疗成体小鼠后，研究人员就发现这种疗法可以明显治疗小鼠的多种发作性疾病，因此这或许是开发人类疗法的新线索。

目前研究者已经开始使用ASOs来进行脊髓性肌萎缩患者的检测，脊髓性肌萎缩是一种恶性的遗传性障碍，研究者希望这种方法可以在未来用于治疗MECP2复制的多种人类疾病。（生物谷Bioon.com）

http://www.nature.com/nature/jou ... ll/nature16159.html



http://news.bioon.com/article/6675535.html  L

(神经电活动调控的转录抑制因子－甲基化DNA结合蛋白MeCP2)

顾汉现

神经可塑性分子基础研究组
                                               
        研究方向       

属于孤独症谱系障碍 (Autism spectrum disorders) 的瑞特综合症 (Rett syndrome) 的产生就是一个神经电活动调控的转录抑制因子－甲基化DNA结合蛋白MeCP2－的缺失功能突变所致。

神经细胞网络会根据输入信息对自身的连接和电生理活性进行调节的过程被称为神经可塑性。正是因为神经系统的功能可塑，大脑才能快速的对外界刺激产生反应，更适应外界的刺激或者长期储存重要的信息。我们认为神经电活动诱导基因表达的过程对神经可塑性的过程有重要贡献。已经有很多证据证明，这个过程的阻断，会对各种神经可塑性的发展以致大脑的各种生理功能产生严重的影响。

神经电活动调控基因表达的过程对大脑的重要还表现在，已经发现多种神经系统遗传性疾病与此过程有关。比如属于孤独症谱系障碍 (Autism spectrum disorders) 的瑞特综合症 (Rett syndrome) 的产生就是一个神经电活动调控的转录抑制因子－甲基化DNA结合蛋白MeCP2－的缺失功能突变所致。如果MeCP2基因在人类基因组中发生倍增，则可直接导致男性出现严重的孤独症（Autism）。这些现象告诉我们，如果神经电活动调控基因表达的过程发生异常，大脑的正常发育过程会被严重破坏从而引发严重的神经系统疾病。孤独症谱系障碍的发生发展还完全没有被人们从分子和细胞水平进行认识。这些重要基因的突变究竟如何影响正常神经系统发育？这是我们非常感兴趣的问题。

我们研究组采用分子细胞生物学、小鼠遗传学、连接组学及电生理学等多种手段研究神经电活动诱导基因表达的过程以及孤独症致病基因在分子水平，细胞水平，神经细胞网络水平和整体动物水平怎样修饰神经网络，对神经系统的发育和可塑性产生影响，而最终怎样对动物的行为发生作用。

我们正在开展的课题有：

1.探索神经电活动调控基因表达的分子开关及甲基化修饰等表观遗传学调控机制。

2.MeCP2介导的神经电活动调控基因表达过程如何对神经可塑性以及大脑发育产生影响，以及为什么MeCP2的基因突变会导致孤独症谱系障碍类的神经系统疾病。

3.尝试在更多物种中建立孤独症谱系障碍的遗传学模型，配合行为学与生理学研究，希望建立起可靠的孤独症谱系障碍的遗传学动物模型。

4.我们还与临床医生和遗传学家紧密合作，对中国的孤独症谱系障碍患者进行分子遗传学研究，期望可以深入分析中国地区孤独症发生的遗传特征，在寻找孤独症谱系障碍的遗传学规律的同时深入理解致病基因内在的相互作用。我们希望通过基础研究对神经系统疾病的最终治疗做出贡献。

http://www.ion.ac.cn/chinese/laboratories/int.asp?id=66