Nature聚焦P53基因 30年回顾前世今生

顾汉现

Nature聚焦P53基因 30年回顾前世今生


日期: 2009-11-13


从1979年发现至今，P53已经历经30年的岁月，30年说长不长说短不短，人们对P53基因的认识经历了癌蛋白抗原—癌基因—抑癌基因的三重转变，关于P53的文章层出不穷，每当我们觉得离P53的真相接近之时才发现，P53仍是我们最熟悉的陌生人。近期的Nature  Reviews  Cancer推出P53专题，系统回顾30年P53的研究历程。   

30年以前，P53以SV40病毒大T抗原癌蛋白的伴侣被发现。P53研究的第一个10年，p53  DNA被克隆并发现它不是一种癌基因，而是在人类肿瘤中突变频率很高的抑癌基因；第二个10年，p53功能被发现：它是一种危机时诱导的转录因子，可以促进细胞周期阻滞、凋亡和老化；第三个10年，新的功能被发现；第4个10年出现以p53为基础的抗肿瘤药物；下一个10年会怎么样，谁也不知道。

1979年，英国癌症研究基金会、美国普林斯顿大学的研究者Lionel  Crawford,，David  P.  Lane等人首次追踪到了p53基因的踪迹。这些研究者或许没有料到，他们的发现开启了现代肿瘤研究与治疗的新时代。

不久以后，俄罗斯科学家  Peter  Chumakov从小鼠体内克隆到了这个基因你的完整版本。因为这一基因在细胞中翻译后产生的蛋白质（protein）的分子量为53千道尔顿，故而被命名为p53。

不过，在发现伊始，p53基因并未受到重视，甚至在最初的10年中，p53一直被视为能够诱发肿瘤产生的癌基因。导致这样南辕北辙认识的症结在于科学家在研究时并未找对p53基因的正确版本。众所周知，一条基因由一系列脱氧核糖核酸按照相应的顺序彼此串联而成，如果其中的某个或某些核苷酸发生改变就意味着这条基因发生了突变，而起初研究者拿到的基因就是p53的突变版本，按照这一版本翻译成的蛋白质自然就无法行使正常p53基因的功能。

蹉跎十年之后，美国约翰霍普金斯医学院的分子生物学家Bert  Vogelstein最终找到了正确的p53基因，即野生型p53。不但如此，科学家的发现还为这一基因摘掉了癌基因的恶名：与此前认识恰恰相反的是，p53是一个在人体内发挥广泛作用的强有力的抑癌基因。

P53  是重要的肿瘤抑制基因。在人类50%以上的肿瘤组织中均发现了P53基因的突变，这是肿瘤中最常见的遗传学改变，说明该基因的改变很可能是人类肿瘤产生的主要发病因素。   

P53基因突变后，由于其空间构象发生改变，失去了对细胞生长、凋亡和DNA  修复的调控作用，P53  基因由抑癌基因转变为癌基因。P53  介导的细胞信号转导途径在调节细胞正常生命活动中起重要作用，它与细胞内其它信号转导通路间的联系十分复杂，其中P53  参与调控的基因已超过160  种，因此，Levine  等学者提出了P53  基因网络的概念：他们认为不能孤立地观察各个基因的生物学功能，而应该将它们组合起来看待.