《自然》经典癌基因可以产生奇怪小球，保卫癌细胞 蛋白

顾汉现

《自然》惊奇大发现！经典癌基因可以产生奇怪小球，实实在在保卫癌细胞 蛋白

球状结构大约会由数千个MYC蛋白单体组成。

学术经纬

2022/11/28

论文
论文标题：MYC multimers shield stalled replication forks from RNA polymerase
作者：Solvie, Daniel, Baluapuri, Apoorva, Uhl, Leonie, Fleischhauer, Daniel, Endres, Theresa, Papadopoulos, Dimitrios, Aziba, Amel, Gaballa, Abdallah, Mikicic, Ivan, Isaakova, Ekaterina, Giansanti, Celeste, Jansen, Jennifer, Jungblut, Marvin, Klein, Teresa, Schülein-Völk, Christina, Maric, Hans, Doose, Sören, Sauer, Markus, Beli, Petra, Rosenwald, Andreas, Dobbelstein, Matthias, Wolf, Elmar, Eilers, Martin

期刊：Nature
发表时间：2022/11/23
数字识别码：10.1038/s41586-022-05469-4
摘要：Oncoproteins of the MYC family drive the development of numerous human tumours1. In unperturbed cells, MYC proteins bind to nearly all active promoters and control transcription by RNA polymerase II2,3. MYC proteins can also coordinate transcription with DNA replication4,5 and promote the repair of transcription-associated DNA damage6, but how they exert these mechanistically diverse functions is unknown. Here we show that MYC dissociates from many of its binding sites in active promoters and forms multimeric, often sphere-like structures in response to perturbation of transcription elongation, mRNA splicing or inhibition of the proteasome. Multimerization is accompanied by a global change in the MYC interactome towards proteins involved in transcription termination and RNA processing. MYC multimers accumulate on chromatin immediately adjacent to stalled replication forks and surround FANCD2, ATR and BRCA1 proteins, which are located at stalled forks7,8. MYC multimerization is triggered in a HUWE16 and ubiquitylation-dependent manner. At active promoters, MYC multimers block antisense transcription and stabilize FANCD2 association with chromatin. This limits DNA double strand break formation during S-phase, suggesting that the multimerization of MYC enables tumour cells to proliferate under stressful conditions.

所属学科：
生物
医学
▎药明康德内容团队编辑


在对癌症的长期研究中，科学家发现一类基因往往会在癌细胞发展时异常表达，这些基因似乎与癌症发生有着密切联系，因此也被称作癌基因。


其实，癌基因本身也具有正常的生物学功能，例如研究得比较广泛的myc基因就属于一类经典癌基因，正常情况下，myc基因编码的MYC蛋白可以通过RNA聚合酶控制转录，也可以协调DNA的复制，促进DNA损伤的修复。


而正是由于这一特性，myc基因极大地影响了细胞的生长和发育，一旦突变，不受控制生长的细胞就成为了癌细胞。根据过往众多研究，myc基因在几乎所有类型癌症的发生和发展中都有着不小的作用，不仅可以改变肿瘤的代谢，还能帮助它们逃避免疫系统。

从癌细胞的角度来看，myc基因更像一个“助力者”，不过《自然》的重磅研究发现，myc还能起着“保卫者”的作用，它们可以形成大量MYC蛋白然后排列组成球状来保护癌细胞的基因组。失去这些球状MYC蛋白，癌细胞会迅速死亡。


该项新研究由德国维尔茨堡大学的研究者领导，他们在过往一些研究中发现，重组的MYC蛋白在体外会形成多聚化，这也促使他们想了解细胞内部的MYC是否也会有着类似的行为。


▲MYC蛋白在正常情况下会均匀地分布，但在面临压力状态时，则会形成球状结构（图片来源：Team Martin Eilers / University of Wuerzburg）

借助专门识别MYC的荧光抗体，研究者对人骨肉瘤细胞中的MYC进行了探索。在显微镜下，作者可以清晰地看到一圈圈绿色的荧光，这展示的便是MYC多聚体，结构上来看，球状MYC蛋白外壁厚，但是内部是较空的状态。这些球状MYC的形状和大小也并非完全一致，而是有着一定区别。

除了肿瘤细胞，一些经过外界压力条件处理的细胞，它们的细胞核内部也会产生这样的球状MYC蛋白。总体来看，这种球状结构大约会由数千个MYC蛋白单体组成。


▲研究在癌细胞中观察到大小不一的MYC球状结构（图片来源：参考资料[2]）

这种结构在细胞内部其实显得非常突兀，MYC蛋白为何要组装成如此形状，又究竟在做些什么呢？

根据作者的仔细观察，球状MYC蛋白还会拥有一些与DNA复制有关的蛋白，比如BRCA1和FANCD2蛋白。当它围绕在核仁周围时，BRCA1就会大量增多，这些措施可以让其很好地保护停滞复制叉等基因敏感区域。

这些区域对于RNA合成、DNA复制都非常重要，因此可能会出现不同聚合酶碰撞的可能性，从而给基因组带来不稳定性。而这一球状结构恰好就能阻隔不同酶之间的互作，降低DNA结构出错的可能。

而在一些活跃的启动子区域，球状MYC还能阻断反义转录，增强染色体稳定性。这些保护措施让癌细胞的DNA双链不容易产生裂口，这也是癌细胞在极端压力下还能逆向生长的关键。


▲HUWE1参与的泛素化过程对球状MYC形成很关键（图片来源：参考资料[2]）

作者人为地在癌细胞中破坏了这一MYC球状结构，随后他们发现癌细胞DNA中出现了许多缺口，并且这些细胞往往存活不了多久就死亡了。这一现象也给予了研究人员极大的鼓励，他们认为一种全新的抗癌治疗方向正在出现。

“这些结果革新了我们对MYC的认知，尤其是为什么它们对肿瘤生长如此重要，”研究共同通讯作者Martin Eilers教授表示，根据研究的一些发现，HUWE1泛素化连接酶参与的泛素化过程，对球状MYC生成是必需的。

Eilers教授正在与维尔茨堡大学以及制药企业合作，尝试寻找可以干扰球状MYC生成的潜在药物。

参考资料：
[1] Protein spheres protect the genome of cancer cells. Retrieved November 23, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/971963
[2] MYC multimers shield stalled replication forks from RNA polymerase. Nature (2022). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-022-05469-4

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癌基因
myc基因
球状MYC蛋白
泛素化

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05469-4

https://www.linkresearcher.com/t ... a-8bd5-46d3bef0dec1

《自然》：著名癌基因，有了新功能！科学家发现促癌蛋白会形成“保护泡”，防止癌细胞基因组崩溃
https://news.bioon.com/article/7c82e5031480.html



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