《自然》把“癌王”逆转成囊肿？GR少胰腺癌细胞异构性

顾汉现

《自然》重磅：把“癌王”逆转成囊肿？！科学家可能找到了关键的钥匙

GREM1是维持胰腺癌细胞异质性所必需的

来源：奇点糕 2022-07-21 10:43

已经2022年了，胰腺癌还是当之无愧的“癌王”。



今年年初，美国癌症学会发布的最新数据显示：美国胰腺癌患者的5年生存率是11%[1]。也就是说，在美国每十个胰腺癌患者，仅有一名患者能存活5年及以上。



胰腺癌之所以如此凶残，很大一部分原因还是发病隐匿，大多数患者发现即晚期。



就在上个月，由约翰·霍普金斯大学胰腺癌中心团队主持开展的一项研究发现：通过筛查确诊的胰腺癌，多数在I期就被确诊，这些患者的5年生存率能达到73.3%，中位总生存期近10年；而在筛查之外确诊的胰腺癌患者，绝大部分是晚期，中位总生存期只有1.5年！



因此，要想摘除胰腺癌的“王冠”，关键在于早发现早治疗。然而，早发现真的不容易，要不然也不至于到2022年了5年生存率还只有11%[1]。



那么我们能不能换个思路：如果早发现太难，我们能不能让“时光倒流”，把晚期胰腺癌打回早期呢？！！



这确实是一个大胆的想法。



让人没想到的是，由英国伦敦癌症研究所Axel Behrens领衔的研究团队，可能真的找到了让“时光倒流”的方法。



近日，Behrens领衔的团队在顶级期刊《自然》发表重要研究成果[3]，他们发现一个名为GREM1的蛋白对胰腺癌非常重要。如果GREM1失活，胰腺上皮细胞在几天之内就能变成胰腺癌细胞；而如果让GREM1在癌细胞中过表达的话，癌细胞竟然几乎全部都“上皮化”了！



啥意思？！！



简单地说，如果胰腺癌细胞中有大量的GREM1蛋白，这会导致胰腺癌细胞变回近乎上皮细胞的状态。更直白地说，胰腺癌它可能就变成一个恶性程度低的囊肿啦！



值得一提的是，中山大学附属第七医院消化医学中心的何裕隆教授、张常华教授和Huafu Li也对这个研究做出了重要贡献。




论文首页截图



接下来，咱们就一起来看看科学家是如何发现GREM1的功能的。



基于胰腺导管腺癌（PDACs，占全部胰腺癌的90%左右[4]）小鼠模型研究，以及对人类癌症基因组图谱（TCGA）数据库的分析，Behrens团队发现了GREM1与胰腺导管腺癌的发生发展存在关系。



为了了解GREM1对胰腺导管腺癌进展的影响，研究人员先敲除了特定胰腺导管腺癌模式小鼠的Grem1基因。研究结果让人吃惊，Grem1基因被敲除的模式小鼠90%发生了胰腺癌肝转移，而Grem1基因还在的模式小鼠只有15%发生了胰腺癌肝转移。如果比较肝转移灶的话，也是Grem1基因被敲除的模式小鼠更多。



从组织学角度来看，Grem1基因被敲除模式小鼠的肝转移灶分化程度较低（恶性程度高），而Grem1基因正常模式小鼠的肝转移灶分化程度高（恶性程度低）。



随后，Behrens团队分析了大量原发性和转移性人胰腺导管腺癌队列的数据，发现Grem1基因的表达在转移灶中明显减少。



以上数据表明，Grem1基因失活会导致胰腺导管腺癌的恶性程度和转移性增加。




Grem1基因缺失对胰腺导管腺癌发展的影响



接下来就是见证奇迹的时刻了。



为了进一步验证GREM1蛋白的功能，Behrens团队在特定基因型的胰腺导管腺癌类器官中过表达Grem1基因，然后再将这些类器官移植到小鼠身上，结果发现那些类器官变成了分化良好的囊性肿瘤，恶性肿瘤细胞数量显著减少。



在人类的胰腺导管腺癌细胞系中过表达Grem1基因，Behrens和他的同事也观察到上皮标志物表达水平增加，这意味着这个机制在人类中可能也是存在的。




Grem1基因过表达对胰腺导管腺癌发展的影响



至于背后的具体分子机制，Behrens团队也做了深入的研究，最后发现GREM1蛋白通过调节骨形态发生蛋白（BMPs），影响胰腺导管腺癌的进展，而BMPs反过来又可以调控GREM1蛋白的水平，构成一个自我抑制反馈回路。




机制示意图



基于以上研究结果，我们不难发现，Behrens团队这一研究进展非常重磅，为胰腺癌的治疗开辟了一条新的路子，有望摘掉胰腺癌头上的“王冠”。



Behrens也认为，他们在实验室里完成的这项研究表明，我们有可能逆转胰腺癌的细胞命运，让时间在这种侵略性极强的肿瘤身上“倒流”，让它回到更容易治疗的状态。



参考文献：

[1].Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, Jemal A. Cancer statistics, 2022. CA Cancer J Clin. 2022;72(1):7-33. doi:10.3322/caac.21708

[2].Dbouk M, Katona BW, Brand RE, et al. The Multicenter Cancer of Pancreas Screening Study: Impact on Stage and Survival. J Clin Oncol. 2022;JCO2200298. doi:10.1200/JCO.22.00298

[3].Lan L, Evan T, Li H, et al. GREM1 is required to maintain cellular heterogeneity in pancreatic cancer. Nature. 2022;607(7917):163-168. doi:10.1038/s41586-022-04888-7

[4].Park W, Chawla A, O'Reilly EM. Pancreatic Cancer: A Review. JAMA. 2021;326(9):851-862. doi:10.1001/jama.2021.13027

[5].https://www.icr.ac.uk/news-archi ... f-pancreatic-cancer

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04888-7

https://news.bioon.com/article/e926e32930f3.html



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