Nat：致死率最高的肺癌，或将迎来精准治疗时代 突变-药敏精

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Nature：这种致死率最高的恶性肿瘤，或将迎来精准治疗时代  突变-药敏精

肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一。本研究描述了（肺癌）16715例EGFR突变NSCLC患者的突变景观，建立了EGFR突变与药物敏感性的结构-功能关系。可指导治疗和临床试验选择EGFR突变的NSCLC患者，还可应用于多种癌基因突变类型，提高靶向疗法中药物敏感性的预测。本文是肺癌等多种癌症精准治疗靶向疗法关联的医学研究论文。

生物探索

2021/10/12

论文
论文标题：Structure-based classification predicts drug response in EGFR-mutant NSCLC
作者：Robichaux, Jacqulyne P., Le, Xiuning, Vijayan, R. S. K., Hicks, J. Kevin, Heeke, Simon, Elamin, Yasir Y., Lin, Heather Y., Udagawa, Hibiki, Skoulidis, Ferdinandos, Tran, Hai, Varghese, Susan, He, Junqin, Zhang, Fahao, Nilsson, Monique B., Hu, Lemei, Poteete, Alissa, Rinsurongkawong, Waree, Zhang, Xiaoshan, Ren, Chenghui, Liu, Xiaoke, Hong, Lingzhi, Zhang, Jianjun, Diao, Lixia, Madison, Russell, Schrock, Alexa B., Saam, Jennifer, Raymond, Victoria, Fang, Bingliang, Wang, Jing, Ha, Min Jin, Cross, Jason B., Gray, Jhanelle E., Heymach, John V.

期刊：Nature
发表时间：2021/09/15
数字识别码：10.1038/s41586-021-03898-1
摘要：Epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations typically occur in exons 18–21 and are established driver mutations in non-small cell lung cancer (NSCLC)1,2,3. Targeted therapies are approved for patients with ‘classical’ mutations and a small number of other mutations4,5,6. However, effective therapies have not been identified for additional EGFR mutations. Furthermore, the frequency and effects of atypical EGFR mutations on drug sensitivity are unknown1,3,7,8,9,10. Here we characterize the mutational landscape in 16,715 patients with EGFR-mutant NSCLC, and establish the structure–function relationship of EGFR mutations on drug sensitivity. We found that EGFR mutations can be separated into four distinct subgroups on the basis of sensitivity and structural changes that retrospectively predict patient outcomes following treatment with EGFR inhibitors better than traditional exon-based groups. Together, these data delineate a structure-based approach for defining functional groups of EGFR mutations that can effectively guide treatment and clinical trial choices for patients with EGFR-mutant NSCLC and suggest that a structure–function-based approach may improve the prediction of drug sensitivity to targeted therapies in oncogenes with diverse mutations.

所属学科：
生物
医学
（领研网导读 一晴）表皮生长因子受体(EGFR)突变是驱动非小细胞肺癌(NSCLC)发生的一种常见突变。目前对于更多非典型EGFR突变还没有找到有效的治疗方法，其对药物的敏感性也尚不清楚。本研究描述了16715例EGFR突变NSCLC患者的突变景观，建立了EGFR突变与药物敏感性的结构-功能关系，将EGFR突变分为四个不同的亚组，接受EGFR抑制剂治疗后，回顾性预测患者预后，四个亚组的结果优于传统的外显子分组。该结果不仅可指导治疗和临床试验选择EGFR突变的NSCLC患者，还可应用于多种癌基因突变类型，提高靶向疗法中药物敏感性的预测。






肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,其中非小细胞型肺癌（NSCLC）包括鳞癌、腺癌、大细胞癌和一些不常见类型，约占所有肺癌的80%。与小细胞癌相比，NSCLC生长较慢,转移相对较晚，多数患者发现时已处于中晚期，5年生存率很低，已成为我国城市人口恶性肿瘤死亡原因的第1位。


在过去20年中NSCLC的治疗取得了重要进展，小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI)和免疫疗法的联合使用给患者带来了前所未有的生存益处。

近期，美国德州大学MD安德森癌症中心的John V. Heymach团队发现，按照结构和功能对表皮生长因子受体（EGFR）突变进行分类，可预测EGFR突变型NSCLC的药物反应，为患者匹配合适的靶向药物提供了一个更精准的框架。相关研究结果于2021年9月15日发表在Nature期刊上，题为“Structure-based classification predicts drug response in EGFR-mutant NSCLC”。



Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03898-1

通常，EGFR突变发生在18-21号外显子，是NSCLC的已知驱动突变。靶向治疗被批准用于"经典"突变和少数其他突变的患者。然而，对于其他EGFR突变尚未发现有效的治疗方法，而且非典型EGFR突变的频率和对药物敏感性的影响尚不清楚。

针对这一问题，Heymach团队分析了来自五个不同据库的11619名EGFR突变NSCLC患者的突变情况，其中，67.1%的患者有经典的EGFR突变，30.8%有非典型的EGFR突变，2.2%两者都有。同时分析这些患者的治疗失败的时间（time to treatment failure, TTF），发现无论使用何中类型的TKI，非典型突变患者的TTF明显短于经典突变患者。



非典型 EGFR 突变的患者与经典EGFR突变患者相比具有较短的TTF

随后，研究人员创建了76 个具有EGFR 突变的细胞系，对比 18 种EGFR 抑制剂对其进行筛选，观察到四个不同的EGFR突变亚群：远离ATP结合口袋的经典类突变、T790M样突变、外显子20环插入突变、 PACC突变。比较发现基于结构-功能的分组比基于外显子的分类更更具预测性。通过计算每个突变的药物敏感性、分类、回归树（CART） 分析，进一步验证了这种基于结构的亚群方法的有效性。



EGFR 突变可分为四个亚群

此外，研究发现外显子20突变对TKIs的反应是异质的，其中某些突变对 EGFR TKIs 具有泛敏感性，而Ex20ins-L 只对第二代TKI敏感。这表明外显子内的突变是异质的，基于外显子的分类不是指导治疗决策的最佳选择。同时发现，T790M样突变对对第三代 TKIs、 ALK和PKC抑制剂具有较高的选择性；PACC突变对第二代TKI非常敏感；经典类突变对所有类别的TKI都很敏感，特别是第三代。这些结果表明，基于结构-功能的分组能为患者提供更敏感、更精准的治疗方案。



a：基于结构-功能分组时，使用afatinib治疗PACC突变相较于其他亚群具有更持久的药效；
b：基于结构的分组方法，afatinib治疗有效的人数基于外显子方法的两倍；
cd：基于结构-功能分组时，使用第二代TKIs治疗PACC突变相较于第一、三代具有更好的患者预后
e：基于结构-功能分组时，使用第二代TKIs治疗PACC突变相较于非PACC患者具有更好的患者预后


在这项研究中，研究人员根据EGFR突变对药物敏感性的结构-功能关系将其分成四个亚组，相较于传统的基于外显子的组别更能回顾性地预测患者接受EGFR抑制剂治疗后的结果，可以有效地指导EGFR突变型NSCLC患者的治疗和临床试验选择。

https://www.nature.com/articles/s41586-021-03898-1

https://www.linkresearcher.com/t ... a-8bbb-73bf1543f6de



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