Nat:防蛋白质错误折叠,为癌症阿尔茨病指路新疗法 p53

顾汉现

Nature：防止蛋白质错误折叠，华人学者新发现为癌症、阿尔茨海默病指路新疗法    （恢复p53蛋白等）

很多疾病与蛋白质的错误折叠有关。例如，在阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病中，错误折叠的蛋白质会导致病理性斑块和蛋白缠结的形成。在一些癌症中，突变的肿瘤抑制蛋白发生错误折叠，失去抑癌作用。DAXX蛋白等有使其他蛋白质正确折叠的作用，阻止与神经变性有关的蛋白质发生错误折叠，帮助与癌症相关的突变蛋白恢复正常构象，降低其致癌特性。恢复著名的肿瘤抑制因子p53蛋白的功能。将开发新的疗法、预防和治疗阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病以及多种癌症。本文是神经疾病和癌症预防治疗的基础医学研究论文。

学术经纬

2021/09/13

论文
论文标题：DAXX represents a new type of protein-folding enabler
作者：Huang, Liangqian, Agrawal, Trisha, Zhu, Guixin, Yu, Sixiang, Tao, Liming, Lin, JiaBei, Marmorstein, Ronen, Shorter, James, Yang, Xiaolu
期刊：Nature
发表时间：2021/08/18
数字识别码：10.1038/s41586-021-03824-5
摘要：Protein quality control systems are crucial for cellular function and organismal health. At present, most known protein quality control systems are multicomponent machineries that operate via ATP-regulated interactions with non-native proteins to prevent aggregation and promote folding1, and few systems that can broadly enable protein folding by a different mechanism have been identified. Moreover, proteins that contain the extensively charged poly-Asp/Glu (polyD/E) region are common in eukaryotic proteomes2, but their biochemical activities remain undefined. Here we show that DAXX, a polyD/E protein that has been implicated in diverse cellular processes3,4,5,6,7,8,9,10, possesses several protein-folding activities. DAXX prevents aggregation, solubilizes pre-existing aggregates and unfolds misfolded species of model substrates and neurodegeneration-associated proteins. Notably, DAXX effectively prevents and reverses aggregation of its in vivo-validated client proteins, the tumour suppressor p53 and its principal antagonist MDM2. DAXX can also restore native conformation and function to tumour-associated, aggregation-prone p53 mutants, reducing their oncogenic properties. These DAXX activities are ATP-independent and instead rely on the polyD/E region. Other polyD/E proteins, including ANP32A and SET, can also function as stand-alone, ATP-independent molecular chaperones, disaggregases and unfoldases. Thus, polyD/E proteins probably constitute a multifunctional protein quality control system that operates via a distinctive mechanism.

所属学科：
生物
医学
（领研网导读 阿金）蛋白质质量控制系统是细胞功能和机体健康的关键。本研究表明，出现在不同细胞过程中的polyD/E蛋白质DAXX拥有几种蛋白质折叠活性，可防止积聚并溶解已经存在的积聚物，展开错误折叠的模型底物和神经退行相关蛋白质。DAXX还可有效防止并逆转自身在体有效的客户蛋白、肿瘤抑制因子p53及其主要拮抗剂MDM2的聚集。因此，pole D/E蛋白可能构成一套多功能蛋白质质量控制系统并通过不同机制运作。




药明康德内容团队编辑  


很多疾病与蛋白质的错误折叠有关。例如，在阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病中，错误折叠的蛋白质会导致病理性斑块和蛋白缠结的形成。在一些癌症中，突变的肿瘤抑制蛋白发生错误折叠，失去抑癌作用。




近期，宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）的研究团队在顶尖学术期刊《自然》发表论文，揭示了一种被称为DAXX的蛋白质及其同家族成员，在细胞内发挥着推动其他蛋白质正确折叠的作用。“这组蛋白质实际上构成了细胞内的一个新型‘蛋白质质控系统’。”领衔这项研究的杨小鲁教授说。

研究团队还首次发现，恢复这组蛋白质的正常水平，可以阻止与神经变性有关的蛋白质发生错误折叠，还可以帮助与癌症相关的突变蛋白恢复正常构象，降低其致癌特性。这些发现为开发新疗法提供了机会。



▲通讯作者杨小鲁教授（图片来源：宾夕法尼亚大学官网）

DAXX蛋白也称为死亡结构域相关蛋白，富含两种氨基酸残基，分别是天冬氨酸（D）和谷氨酸（E），属于一类被称为polyD/E蛋白的大家族。这一蛋白家族已知的成员有50多个，参与基因转录、调控细胞周期等多种细胞过程。

这项研究则发现，DAXX和其他几种polyD/E蛋白实际上还扮演着指导蛋白质折叠的“伴侣”角色。它们通过polyD/E区域发挥作用，促进蛋白质正确折叠，防止蛋白质聚集，解除已有的聚集，把错误折叠的蛋白质打开。

实验表明，DAXX可以防止神经退化疾病相关的蛋白质，如β-淀粉样蛋白和α-突触核蛋白素的错误折叠、缠结并形成细胞外斑块和细胞内聚集物。在阿尔茨海默病患者的脑中，神经细胞之间可以见到β-淀粉样蛋白形成的斑块，消除这些斑块是多种疗法靶向的目标。在帕金森病患者的大脑中，则可以观察到α-突触核蛋白在细胞内形成的聚集体。因此，这一发现为治疗神经退行性疾病提供了一个可行的方向。



▲DAXX（红色）阻止突变p53蛋白（深绿色）在细胞内聚集（图片来源：参考资料[2]）

另一组实验则表明，DAXX有助于恢复p53蛋白的天然构象和功能，显示了DAXX在癌症治疗中的潜在作用。p53蛋白是一种著名的肿瘤抑制因子，其突变与肺癌、结肠癌、胰腺癌等一系列癌症有关。研究人员指出，增强DAXX的功能，或许可以重建p53的肿瘤抑制功能，从而治疗患者。

“这些发现让我们对这类蛋白质的生化活性有了新的认识，这种生化活性有效地抗衡了在阿尔茨海默病等神经退行性疾病以及癌症中可见的蛋白质错误折叠，代表了开发新疗法的机会。”杨教授总结说。

参考资料：
[1] Huang, L., et al. (2021) DAXX represents a new type of protein-folding enabler. Nature. doi.org/10.1038/s41586-021-03824-5.
[2] Restoring “Chaperone” Protein May Prevent Plaque Build-up in Alzheimer’s. Retrieved Sep. 2, 2021 from https://www.pennmedicine.org/new ... ld-up-in-alzheimers

https://www.nature.com/articles/s41586-021-03824-5

https://www.linkresearcher.com/t ... b-9eb7-cf8d19249f41



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