Sci:6日可减少99%新冠病毒载量 全新抗疫希望 马赛替尼 酶抑

顾汉现

可减少99%新冠病毒载量，《科学》报道全新抗疫希望 6日

masitinib 马赛替尼  马赛替尼是一种口服生物可利用的 c-kit 抑制剂 ，已被批准用于治疗犬肥大细胞肿瘤  6日可减少99%新冠病毒载量  马赛替尼是一种选择性酪氨酸激酶抑制剂，目前在三个治疗领域进行开发：神经病学、炎症性疾病和肿瘤学。（马赛替尼是个老药。）。本文为新冠病毒肺炎治疗学基础医学研究论文。

学术经纬

2021/07/23

论文
论文标题：Masitinib is a broad coronavirus 3CL inhibitor that blocks replication of SARS-CoV-2
作者：Nir Drayman , Jennifer K. DeMarco , Krysten A. Jones , Saara-Anne Azizi , Heather M. Froggatt , Kemin Tan , Natalia Ivanovna Maltseva , Siquan Chen , Vlad Nicolaescu , Steve Dvorkin , Kevin Furlong , Rahul S. Kathayat , Mason R. Firpo , Vincent Mastrodomenico , Emily A. Bruce , Madaline M. Schmidt , Robert Jedrzejczak , Miguel Á. Muñoz-Alía , Brooke Schuster , Vishnu Nair , Kyu-yeon Han , Amornrat O’Brien , Anastasia Tomatsidou , Bjoern Meyer , Marco Vignuzzi , Dominique Missiakas , Jason W. Botten , Christopher B. Brooke , Hyun Lee , Susan C. Baker , Bryan C. Mounce , Nicholas S. Heaton , William E. Severson , Kenneth E. Palmer , Bryan C. Dickinson , Andrzej Joachimiak , Glenn Randall , Savaş Tay
查看更多
期刊：Science
发表时间：2021/07/20
数字识别码：10.1126/science.abg5827
摘要：There is an urgent need for antiviral agents that treat SARS-CoV-2 infection. We screened a library of 1,900 clinically safe drugs against OC43, a human beta-coronavirus that causes the common cold and evaluated the top hits against SARS-CoV-2. Twenty drugs significantly inhibited replication of both viruses in vitro. Eight of these drugs inhibited the activity of the SARS-CoV-2 main protease, 3CLpro, with the most potent being masitinib, an orally bioavailable tyrosine kinase inhibitor. X-ray crystallography and biochemistry show that masitinib acts as a competitive inhibitor of 3CLpro. Mice infected with SARS-CoV-2 and then treated with masitinib showed >200-fold reduction in viral titers in the lungs and nose, as well as reduced lung inflammation. Masitinib was also effective in vitro against all tested variants of concern (B.1.1.7, B.1.351 and P.1).

所属学科：
医学
药学
药明康德内容团队编辑  



一说到控制新冠疫情，许多人都会想到疫苗。但想要回到疫情前的生活，疫苗并不是唯一的答案：一方面，多款疫苗都针对新冠病毒的同一个靶点，一旦病毒产生突变，就会影响疫苗的效力；另一方面，疫苗的关键在于群体接种率，而要让全球都接种上疫苗，也依旧遥遥无期。




2021年7月20日，《科学》杂志报道了一款创新新冠疗法的进展。由于其针对的是冠状病毒感染与复制的保守靶点，有望将突变带来的影响降至最低。而在小鼠模型中，它能将肺部和鼻部的病毒滴度减少200多倍！仅需6日，它就能减少99%的新冠病毒载量。

这是怎样的一种神奇药物呢？还要从它的研发过程讲起。

剑指关键蛋白



先前的研究发现，新冠病毒在进入宿主的细胞后，其病毒基因组会生产大约30种不同的蛋白，其中16种蛋白以“多聚蛋白”的形式存在，必须被“切断”后才能继续发挥效果，让病毒继续感染细胞。这一过程需要两种蛋白酶的参与，它们分别叫做3CLpro和PLpro。

可以想象，负责“切断”工作的酶，就是新冠病毒的感染关键。如果能抑制这一过程，就能有效抑制新冠病毒的复制流程。



药明康德内容团队制图

更重要的是，这两个蛋白酶的功能对于病毒的生命周期“不可或缺”，因此它们不大可能像刺突蛋白那样，在疫苗带来的免疫压力下产生突变，进一步减少了其耐药的可能。综合这些考虑，它们也成了受人看好的潜在新药靶点。

为了节省药物开发的时间，本研究团队在《科学》论文中提到，他们使用了“老药新用”的策略——科学家们首先在1900种已在临床使用的药物里进行筛选，寻找能抑制普通冠状病毒感染的药物。


▲多种老药展现出了抑制新冠病毒的能力（图片来源：参考资料[1]）

108种药物从中脱颖而出，并被进一步用于检测其对新冠病毒的抑制能力。最终，他们筛选出了20种也能抑制新冠病毒复制的药物，且药物浓度越高，抑制性越强。

随后，研究人员们开始评估这20种药物是否会抑制3CLpro这一关键靶点。只有8种分子展现出了这一特性，其中抑制能力最强的是一种叫做masitinib的分子。更可喜的是，它能无视新冠变种病毒在S蛋白上出现的突变——无论是野生型的新冠病毒，还是Alpha、Beta、Gamma变种病毒，它都展现出了很强的抑制能力。



▲只有8种分子能抑制关键靶点3CLpro，其中masitinib的抑制能力最强（图片来源：参考资料[1]）

Masitinib究竟是何方神圣呢？从已知信息看，它是一种可以口服的c-kit抑制剂，已获批治疗狗的肥大细胞瘤，也正在2期和3期临床试验中评估治疗多种人类疾病的潜力。

独特作用机制



这种治疗其它疾病的药物，真的可以抑制新冠病毒的复制吗？为了从机理上获取洞见，研究人员们进一步获得了masitinib与3CLpro相结合时的X射线晶体结构。结构分析表明masitinib能以非共价的形式结合在3CLpro的两个结构域之间，阻挡其关键的催化残基与活性位点。



▲从结构上看，masitinib能挡住3CLpro的关键催化残基和活性位点（图片来源：参考资料[1]）

考虑到masitinib的作用机制，研究人员们判断它应当是一种竞争性的抑制剂。为了测试这一点，本研究也进一步评估了3CLpro的催化活性随着底物/抑制剂浓度变化所产生的变化。如所预料一般，masitinib表现出了经典的竞争性抑制特性，且抑制常数Ki仅为2.6 μM。即在如此低的浓度下，就能占据酶的一半活性位点。

上边我们也提到，新冠病毒感染细胞，需要3CLpro和PLpro两种酶的参加。本研究也评估了masitinib对PLpro的抑制性，并发现该分子对其并无影响，表明masitinib的作用机制具有特异性。但对于多种具有3CLpro的病毒，masitinib均能抑制其复制，也证明了它能针对广谱的病毒类型。

最后，研究人员们决定在动物模型中实际评估masitinib的抗新冠效果。他们使用了20只表达人类ACE2受体的小鼠，让它们通过鼻腔感染新冠病毒。之后，这些小鼠被分为两组，一组接受masitinib的治疗（25 mg/kg，每天两次），另一组接受PBS作为对照。



▲动物实验结果表明masitinib能降低病毒滴度，改善肺部病理（图片来源：参考资料[1]）

在治疗的第六天，研究人员们开始分析治疗效果，并发现masitinib显著降低了小鼠肺部和鼻部的病毒滴度，且改善了肺部的病理情况。小鼠的生存率、体重减轻程度、以及临床评分等也均有改善。

综合来看，研究人员们指出masitinib能在治疗的第六天将病毒载量减少99%以上！

论文的最后，研究人员们总结指出masitinib展现了良好的病毒抑制效果，且能减少肺部炎症，增强肺部功能。未来，我们应当评估这一疗法在新冠患者中的效果。而从作用机制上看，masitinib的最佳治疗窗口是在感染的早期，因为它有望显著抑制病毒的复制，第一时间控制病情。口服给药的特性，也让它更容易得到应用。



▲该研究有望带来控制新冠疫情的新曙光（图片来源：123RF）

“让全球都接种疫苗需要很长的时间，而能产生免疫逃逸的变种病毒也存在让病毒失效的可能，”本研究的负责人之一，芝加哥大学的Nir Drayman博士说道，“为此，针对新冠病毒，以及未来可能出现的新病毒的创新抗病毒需求是持续存在的。看到masitinib在这两方面展露的特性令人振奋。它能针对我们测试的所有新冠变种，包括具有高度传染性的Alpha、Beta、Gamma变种，也展现了广谱的抗病毒活性，有潜力治疗多种其它的病毒性疾病。”

“我们的数据表明在感染早期使用masitinib能取得最好的效果，这是抗病毒药物最能起效的时间段，”本研究的另一名负责人Savas Tay教授说道，“因为masitinib能简单口服给药，早期治疗是个可行的策略。未来我们需要在临床试验中更仔细地研究它的潜在益处。”

参考资料：

[1] Nir Drayman et al., (2021), Masitinib is a broad coronavirus 3CL inhibitor that blocks replication of SARS-CoV-2, Science, DOI: 10.1126/science.abg5827

[2] AB Science announces the publication of an article in the world-renowned journal Science that confirms potential of masitinib as a treatment of Covid-19 with anti-viral activity against SARS-CoV-2 and all tested variants of concern, Retrieved July 20, 2021, from https://www.globenewswire.com/ne ... al-activity-ag.html

https://science.sciencemag.org/c ... /19/science.abg5827

https://www.linkresearcher.com/t ... 9-9491-c8ef9769ff3e

Science：马赛替尼可抑制SARS-CoV-2病毒复制
2021年7月22日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国芝加哥大学等研究机构的研究人员发现药物马赛替尼（masitinib）可能对治疗COVID-19有效。虽然这种药物已经进行了几项治疗人类疾病的临床试验，尚未获得治疗人类疾病的批准，但是这些作者发现它可以抑制SARS-CoV-2在人类细胞培养物和小鼠模型中的复制，导致病毒载量大大降低。相关研究结果于2021年7月20日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Masitinib is a broad coronavirus 3CL inhibitor that blocks replication of SARS-CoV-2”。
这些作者还发现这种药物对许多类型的冠状病毒和小RNA病毒（picornavirus）有效。由于其抑制病毒复制的方式，它还被证明在面对SARS-CoV-2变体时仍然有效。
论文通讯作者、芝加哥大学的Savas Tay教授说，“SARS-CoV-2主蛋白酶的抑制剂，如马赛替尼那样，可能是治疗COVID患者的一种新的潜在方法，特别是在疾病的早期阶段。COVID-19可能将伴随我们许多年，新的冠状病毒将继续出现。找到具有抗病毒特性的现有药物可能是治疗这些疾病的一个重要部分。”

https://news.bioon.com/article/6789158.html

https://en.wikipedia.org/wiki/Masitinib

马赛替尼是 AB Science 的主要化合物，是一种选择性酪氨酸激酶抑制剂，目前在三个治疗领域进行开发：神经病学、炎症性疾病和肿瘤学。
截至今天，马赛替尼主要开发用于以下适应症：肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化症、阿尔茨海默病、肥大细胞增多症、严重哮喘、前列腺癌和胰腺癌。马赛替尼管道进展顺利，在肌萎缩侧索硬化 (ALS)、惰性严重系统性肥大细胞增多症和严重哮喘方面的 3 期数据很有前景。（马赛替尼是个老药。）
迄今为止，已有 6,000 多名患者参加了马赛替尼研究。

https://www.ab-science.com/masitinib-general-overview/



华成旅行社  欢迎来电咨询：

电话：03-3833-9823  / 03-5688-1863
FAX ：03-3833-9873  / 03-3834-5891

SOFTBANK电话：080-3416-2275   担当：小郭  微信号：08034162275
SOFTBANK电话：090-2172-4325   担当：小于  微信号：TYOSCL4325
SOFTBANK电话：080-3398-4387   担当：小李  微信号：huacheng4387
SOFTBANK电话：080-3523-4388   担当：小何  微信号：huacheng602
SOFTBANK电话：080-3084-4389   担当：小马  微信号：huacheng858

http://www.kaseisyoji.com/forum.php?mod=forumdisplay&fid=10