《自然》:加速全身老化的罪魁祸首 衰老的免疫细胞

顾汉现

抗衰老，关键目标在这里：《自然》研究揪出了加速全身老化的罪魁祸首

顶尖学术期刊《自然》发表了一篇有关衰老的论文。研究人员发现，尽管随着年龄增长，体内各处都会堆积衰老细胞，但衰老的免疫细胞最为危险，是加速全身老化的“主力”选手。因此，有针对性地清除或改变这类细胞，是逆转衰老、延长寿命的成功关键。这一发现为开发抗衰老疗法提供了重要目标。本文为抗衰老学、免疫学的基础科学研究论文。

学术经纬

2021/05/20

论文
论文标题：An aged immune system drives senescence and ageing of solid organs
作者：Matthew J. Yousefzadeh, Rafael R. Flores, Yi Zhu, Zoe C. Schmiechen, Robert W. Brooks, Christy E. Trussoni, Yuxiang Cui, Luise Angelini, Kyoo-A Lee, Sara J. McGowan, Adam L. Burrack, Dong Wang, Qing Dong, Aiping Lu, Tokio Sano, Ryan D. O’Kelly, Collin A. McGuckian, Jonathan I. Kato, Michael P. Bank, Erin A. Wade, Smitha P. S. Pillai, Jenna Klug, Warren C. Ladiges, Christin E. Burd, Sara E. Lewis, Nicholas F. LaRusso, Nam V. Vo, Yinsheng Wang, Eric E. Kelley, Johnny Huard, Ingunn M. Stromnes, Paul D. Robbins, Laura J. Niedernhofer
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期刊：Nature
发表时间：2021/05/12
数字识别码：10.1038/s41586-021-03547-7
摘要：Ageing of the immune system, or immunosenescence, contributes to the morbidity and mortality of the elderly1,2. To define the contribution of immune system ageing to organism ageing, here we selectively deleted Ercc1, which encodes a crucial DNA repair protein3,4, in mouse haematopoietic cells to increase the burden of endogenous DNA damage and thereby senescence5,6,7 in the immune system only. We show that Vav-iCre+/−;Ercc1−/fl mice were healthy into adulthood, then displayed premature onset of immunosenescence characterized by attrition and senescence of specific immune cell populations and impaired immune function, similar to changes that occur during ageing in wild-type mice8,9,10. Notably, non-lymphoid organs also showed increased senescence and damage, which suggests that senescent, aged immune cells can promote systemic ageing. The transplantation of splenocytes from Vav-iCre+/−;Ercc1−/fl or aged wild-type mice into young mice induced senescence in trans, whereas the transplantation of young immune cells attenuated senescence. The treatment of Vav-iCre+/−;Ercc1−/fl mice with rapamycin reduced markers of senescence in immune cells and improved immune function11,12. These data demonstrate that an aged, senescent immune system has a causal role in driving systemic ageing and therefore represents a key therapeutic target to extend healthy ageing.

所属学科：
生物


药明康德内容团队编辑  



日前，顶尖学术期刊《自然》发表了一篇有关衰老的论文。研究人员发现，尽管随着年龄增长，体内各处都会堆积衰老细胞，但衰老的免疫细胞最为危险，是加速全身老化的“主力”选手。因此，有针对性地清除或改变这类细胞，是逆转衰老、延长寿命的成功关键。这一发现为开发抗衰老疗法提供了重要目标。




衰老细胞（senescent cells）是一个热门的抗衰老靶点。这类细胞的生长状态很特殊，它们停止了生长，不再分裂，但没有进入死亡程序，因此又被人称为“僵尸细胞”。这类老而不死的细胞还会分泌出多种炎症分子，影响周边细胞。越来越多的研究证据表明，慢性炎症和动脉粥样硬化、骨关节炎、甚至糖尿病等年龄相关疾病，都和衰老细胞有关。



针对衰老细胞，近些年科学家们开发出了一类叫作“衰老细胞裂解剂”（senolytics）的药物，用来诱导衰老细胞的凋亡。在小鼠实验中，使用这类药物可以延缓、预防或治疗老化相关的疾病。2019年，这类药物首次在人体试验中让脂肪组织和皮肤组织内的衰老细胞显著减少。




图片来源：123RF



不过，衰老细胞裂解剂并不能一股脑儿把全身上下的衰老细胞做到全面清除。这类药物只能针对特定的细胞类型。比方说，杀死衰老的脑细胞的药物，并不擅长杀死衰老的肝细胞。



于是科学家们想到了一个关键问题：率先清除哪些衰老细胞能最有效地逆转衰老？



目前任职于明尼苏达大学（University of Minnesota）的Laura Niedernhofer教授为衰老细胞裂解剂的开发做出了重要贡献，是这一领域的先驱。在此次研究中，她带领的研究团队找到了答案。




Laura Niedernhofer教授负责这项研究（图片来源：明尼苏达大学官网）



为确认免疫系统老化给机体衰老带来的影响，研究人员在小鼠的造血细胞内删除了一条被称为Ercc1的基因。这条基因编码关键的DNA修复蛋白，因此缺少Ercc1让造血细胞的内源性DNA损伤增加，导致衰老细胞的积累。



这些实验小鼠仍然可以健康地进入成年，但它们很快就表现出免疫系统提前衰老：脾脏、骨髓组织中的DNA损伤增加，T细胞、B细胞等特定免疫细胞群体的细胞数量显著减少，免疫功能低下，比起对照组的同龄伙伴，更接近年纪更大的普通小鼠。



“值得注意的是，非淋巴器官也表现出衰老和损伤增加，这表明老化、衰老的免疫细胞会加速全身衰老。”研究人员在论文中强调。



另一组实验中，研究人员把这些免疫系统早衰小鼠的脾细胞移植给了较年轻的小鼠，结果引起了年轻小鼠的早衰，效果与移植普通老年小鼠的脾细胞相似。相反，将年轻小鼠的免疫细胞移植给早衰小鼠，则有助于减轻组织损伤，延缓衰老。



论文摘要总结说：“这些数据说明，衰老的免疫系统是‘因’，推动生物体老化是‘果’，因此想延长健康寿命，就要将免疫系统作为关键靶点。“




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“我们现在确认了伤害性最大的细胞类型，这项工作将引导我们开发针对衰老免疫细胞的衰老细胞裂解剂。”Niedernhofer教授评论道，“我们还希望这将有助于发现免疫细胞群体中的生物标志物，将来可以通过生物标志物判断哪些人有快速衰老的风险，谁最需要抗衰老药物的治疗。”


参考资料：
[1] Matthew J. Yousefzadeh  et al., (2021) An aged immune system drives senescence and ageing of solid organs. Nature. Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-021-03547-7
[2] U of M Medical School researchers identify target for senolytic drugs. Retrieved May 19, 2021 from https://med.umn.edu/news-events/ ... get-senolytic-drugs

https://www.nature.com/articles/s41586-021-03547-7

https://www.linkresearcher.com/t ... 2-8010-c41776fa8401

http://news.bioon.com/article/6787250.html



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