《科学》:陪你久,神经细胞有多努力你们知道吗?仅修2%基因

顾汉现

《科学》：为了陪你久一点，神经细胞有多努力你们知道吗？  仅修2%基因 阿尔帕金  组蛋白H2A亚型和RNA结合蛋白

本文为阿尔茨海默病、帕金森病等大脑神经退行性疾病关联基础医学研究论文。我们人类脑神经细胞能力有限、仅能集中力量办大事，优先修复重要的2%损伤基因，好让我们免于阿尔茨海默病、帕金森病等各种神经疾病的困扰。陪伴我们数十年，它们一直在默默守护着我们的认知能力和记忆力，让我们成为最好的自己。（组蛋白H2A亚型和RNA结合蛋白。）

学术经纬

2021/04/02

论文
论文标题：Incorporation of a nucleoside analog maps genome repair sites in postmitotic human neurons
作者：Dylan A. Reid , Patrick J. Reed , Johannes C. M. Schlachetzki , Ioana I. Nitulescu , Grace Chou , Enoch C. Tsui , Jeffrey R. Jones , Sahaana Chandran , Ake T. Lu , Claire A. McClain , Jean H. Ooi , Tzu-Wen Wang , Addison J. Lana , Sara B. Linker , Anthony S. Ricciardulli , Shong Lau , Simon T. Schafer , Steve Horvath , Jesse R. Dixon , Nasun Hah , Christopher K. Glass , Fred H. Gage

期刊：Science
发表时间：2021/04/02
数字识别码：10.1126/science.abb9032
摘要：Neurons are the longest-lived cells in our bodies and lack DNA replication, which makes them reliant on a limited repertoire of DNA repair mechanisms to maintain genome fidelity. These repair mechanisms decline with age, but we have limited knowledge of how genome instability emerges and what strategies neurons and other long-lived cells may have evolved to protect their genomes over the human life span. A targeted sequencing approach in human embryonic stem cell–induced neurons shows that, in neurons, DNA repair is enriched at well-defined hotspots that protect essential genes. These hotspots are enriched with histone H2A isoforms and RNA binding proteins and are associated with evolutionarily conserved elements of the human genome. These findings provide a basis for understanding genome integrity as it relates to aging and disease in the nervous system.

所属学科：
生物
神经科学
药明康德内容团队编辑  


人类神经细胞的再生能力非常有限，一旦成年，就很难再产生新的细胞。所以你脑子里的每一个神经细胞都算是老寿星。它们陪你活上好几十年，就为了维持自己的功能，好让你有一个清醒的大脑，也让你记得这一辈子发生的喜怒哀乐。

但神经细胞的超长待机，给它们留下了健康隐患。由于无法分裂成新的细胞，它们难以通过细胞分裂来修复DNA出现的损伤，因此只能依靠自己的能力来对DNA进行小修小补。在过去，科学家们对这种修补机制了解不多，但近日发表在《科学》杂志上的一篇论文，解开了这个谜题。


在这项研究里，来自Salk研究所的科学家们开发了一种新的技术。首先，他们将胚胎干细胞诱导成了神经元，然后给它们提供一些人工合成的核苷酸。这些核苷酸会成为修复DNA损伤的“材料”，哪里的DNA被修复了，哪里就能发现它们的踪迹。此外，研究人员们还能通过测序或是成像的方法，了解这些核苷酸在基因组上的具体位置。

令人惊讶的是，这些核苷酸并非“雨露均沾”，而是集中在一些区域之中。研究人员们发现了将近65000个修复的热点，而它们只占神经元基因组的2%左右。这也说明在有限的能力下，神经细胞会集中力量办大事，优先处理它们觉得比较重要的区域。


在这个神经元的细胞核中，亮点显示的是集中修复的位点（Credit：Salk Institute/Waitt Advanced Biophotonics Center）


后续的研究也支持了这个观点。对这些修复热点的分析发现，其位点附近所产生的蛋白和神经退行性疾病，或是衰老有着关联。因此，神经细胞优先修复的，是那些涉及到自身功能和身份的基因组部分。演化上看，这些区域也是人类基因组中比较保守的部分。

研究人员们也指出，随着年龄的增长，神经细胞的修复能力终究会出现下降，这可能会影响到这些区域的完整性，也能够解释为啥年纪一大，就可能出现阿尔茨海默病，帕金森病，或是其它衰老有关的痴呆症。

“本研究首次发现，神经元在进行修复时，对基因组的不同部分有着优先级区别，”本研究的负责人Rusty Gage教授说道，“这些发现有潜力改变我们对于许多衰老相关疾病的认知，也有可能探索出治疗性的DNA修复手段，这让我们感到振奋。”

“我们颠覆了范式，没有去寻找DNA损伤，而是去找DNA修复，这也让我们找到了这些热点，”本研究的共同第一作者Dylan Reid博士说道，“这也表明新的生物学能如何最终改变我们对神经元的认知。我们了解得越多，越能开发解决神经相关疾病的疗法。”


本研究的通讯作者Rusty Gage教授（左）和共同一作Dylan Reid博士（右）（Credit：Salk Institute, Dylan Reid）


综合来看，由于不能通过细胞分裂来修复DNA的损伤，神经细胞只能依靠自己有限的能力，优先修复那些对自己功能至关重要的基因组区域，好让我们免于各种神经疾病的困扰。陪伴我们数十年，它们一直在默默守护着我们的认知能力和记忆力，让我们成为最好的自己。

https://science.sciencemag.org/content/372/6537/91

https://www.linkresearcher.com/t ... d-b4ad-cd584c13da9c



(谷歌译: )

神经元内的DNA修复
人类产生新神经元的能力有限。因此，这些细胞需要修复基因组中的错误。为了更好地理解这一过程，Reid等人。开发了Repair-seq，一种在干细胞来源的神经元基因组中定位DNA修复的方法。DNA修复热点（DRH）更有可能在特定的基因组特征（例如基因体）以及基因组形成，开放染色质和活性调控区中发生。该方法表明修复在涉及神经元功能和身份的部位富集。此外，蛋白质组学数据表明，DRHs中的基因富含阿尔茨海默氏病，并且DRHs在衰老中更活跃。这些发现将神经元DNA修复与衰老和神经退行性联系起来。

抽象的
神经元是我们体内寿命最长的细胞，缺乏DNA复制，这使其依赖于有限的DNA修复机制来维持基因组的真实性。这些修复机制会随着年龄的增长而下降，但是我们对基因组不稳定性如何出现以及神经元和其他长寿细胞可能进化出什么样的策略来保护其整个人类寿命的基因组知之甚少。人类胚胎干细胞诱导的神经元的靶向测序方法表明，在神经元中，DNA修复在保护基本基因的明确定义的热点处富集。这些热点富含组蛋白H2A亚型和RNA结合蛋白，并与人类基因组的进化保守元件有关。

https://science.sciencemag.org/content/372/6537/91



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