Nature：为什么新冠肺炎如此致命？ 病毒和过度免疫

邓文龙

Nature：为什么新冠肺炎如此致命？

2020-04-22 13:38

2020年4月22日讯 /生物谷BIOON /——COVID-19是如何导致人死亡的？现在还不确定到底是病毒本身，还是一个人的免疫系统的反应，最终破坏了病人的器官，这使得医生很难确定治疗那些感染了冠状病毒的危重病人的最佳方法。

临床数据表明，免疫系统在这种新型冠状病毒感染者的衰退和死亡中扮演了一定的角色，这促使人们寻求抑制这种免疫反应的类固醇等治疗手段。但其中一些疗法的作用非常广泛，可以抑制免疫系统，让人担心它们实际上可能会妨碍人体控制病毒感染的能力。

图片来源：Sergei Krasnoukhov TASS Getty

"我最担心的是这种情况会发展到极端，人们会想尽一切办法来关闭免疫反应，"位于加州山景城的IGM生物科学公司的免疫学家兼首席医疗官Daniel Chen说。"你不能在免疫系统与感染作斗争的时候将其摧毁。"

药物竞赛

随着冠状病毒患者涌入全球各地的医院，医生们正艰难地处理未经同行审查的不完整数据和预印资料，努力寻找帮助患者的方法，并在社交媒体上分享经验。一些医生正在尝试未经证实的鸡尾酒疗法，以挽救生命。

英国爱丁堡大学的重症监护麻醉师Kenneth Baillie说："人们眼睁睁地看着病人病情恶化，他们有很强的动力去接受任何你认为可能有效的治疗。当我在床尾感到无力时，我也有同样的感觉。"

中国最早的一些冠状病毒患者的分析表明，可能不仅仅是病毒破坏肺部并导致死亡；相反，过度活跃的免疫反应也可能使人患上重病或导致死亡。COVID-19危重症患者血液中含有大量被称为细胞因子的蛋白质，其中一些细胞因子可以增强免疫反应。其中包括一种被称为白介素-6 (IL-6)的小而有效的信号蛋白。IL-6是免疫系统某些组成部分(包括巨噬细胞)的武器。巨噬细胞刺激炎症反应，也会损害正常的肺细胞。这些细胞因子的释放，被称为细胞因子风暴，也可以发生在其他病毒上，如艾滋病毒。

因此，理想的对抗药物应该是一种阻断IL-6活性并减少巨噬细胞进入肺部的药物。这种被称为IL-6抑制剂的药物已经用于治疗类风湿性关节炎和其他疾病。一种由瑞士罗氏制药公司生产的名为Actemra (tocilizumab)的药物已经在中国被批准用于治疗冠状病毒患者，世界各地的研究人员正在努力测试它和其他这类药物。

免疫挑战

马里兰州贝塞斯达国家癌症研究所(National Cancer Institute)的免疫肿瘤学家James Gulley说，但在全球范围内，没有足够的药物可供使用，许多临床医生转而使用类固醇，因为类固醇在更大程度上抑制了免疫系统。IL-6抑制剂可能只抑制那些由IL-6控制的免疫反应，允许其他可能帮助机体对抗COVID-19的免疫反应继续。但是类固醇和其他一些更普遍的治疗方法可能会显着降低身体抵抗感染的能力。这些药物不仅会抑制巨噬细胞，还会抑制被称为CD4 T细胞的免疫细胞，CD4 T细胞是启动免疫反应的关键，CD8 T细胞是人体的抗病毒刺客，能够比巨噬细胞更精确地摧毁被感染的细胞。"当事情变得非常糟糕的时候，他们会服用类固醇，"Gulley说。"我有点担心有些人要去哪里。"

陈指出，虽然一些重症患者的IL-6水平很高，但病毒载量也很高，这表明身体仍然在抵抗活跃的病毒感染。他说："你必须假设抗病毒免疫反应对这些病人很重要。如果是这样，那么减少CD4和CD8 T细胞可能会破坏这种反应。"

类固醇和其他免疫抑制剂已经在临床试验中被用来对抗冠状病毒。今年3月，英国研究人员启动了恢复研究(RECOVERY study)，这是一项随机临床试验，将评估类固醇地塞米松和其他治疗COVID-19的潜在疗法。这让伦敦大学学院医院的风湿病学家Jessica Manson感到担忧。她说，以前由相关冠状病毒引起的疾病暴发的证据表明，类固醇几乎没有什么益处，甚至可能会推迟患者摆脱病毒的时间。恢复试验要求在病人病情危重，没有其他办法之前进行治疗。

但英国牛津大学(Oxford University)传染病研究专家、康复试验负责人Peter Horby指出，该试验将使用相对低剂量的类固醇。他说："高剂量并不是常规推荐的，但低剂量还有待商榷。许多权威机构，包括世界卫生组织，都建议进行试验。"

联合治疗

埃默里大学(Emory University)的病毒免疫学家Rafi Ahmed说，病毒和免疫系统对机体的共同损害并不少见。他说，诺如病毒等"打了就跑"病毒的影响更有可能是由于病毒本身。相比之下，感染冠状病毒等病毒的人直到感染后几天才出现症状。到那时，免疫反应的附带损害往往会导致疾病。

Ahmed说："很难分析这其中有多少是由病毒本身造成的，又有多少是免疫反应造成的。但它几乎总是两者的结合。"

图片来源：https://cn.bing.com

在没有答案的情况下，Ahmed希望研究人员能找到一种组合疗法，比如一种不会完全抑制免疫系统的IL-6抑制剂，再加上一种直接针对病毒的抗病毒药物。其他针对免疫系统的药物也在测试中，包括一种名为anakinra的药物，它针对的是一种名为IL-1的信号蛋白，它可能提供一种方法来减少特异性免疫反应，而不会阻碍CD4和CD8 T细胞。

但是Baillie说，考虑到类固醇已经广泛用于治疗冠状病毒患者，收集有关实践的数据是很重要的。虽然他也担心抑制冠状病毒患者的免疫反应，但他指出，这种做法仍有可能带来一些好处。"唯一负责任的做法是在随机临床试验的背景下使用它们，"他说。"没有其他方法知道治疗是否有效。"（生物谷Bioon.com）

参考资料：

How does COVID-19 kill？ Uncertainty is hampering doctors' ability to choose treatment

http://news.bioon.com/article/6754239.html



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