阿尔兹海默症研究进展一览 微量锂治阿 去甲肾致阿

邓文龙

阿尔兹海默症研究进展一览

2020-03-31 03:14

2020年3月31日讯/生物谷BIOON/---本期为大家带来的是阿尔兹海默症相关领域的研究进展，希望读者朋友们能够喜欢。



1. Nat Neurosci：新研究揭示大脑结构与阿尔兹海默症以及自闭症的关系

DOI: 10.1038/s41593-020-0602-1

近日，来自Wellcome Sanger研究所，Wellcome-MRC剑桥干细胞研究所等机构的科学家揭示了对大脑结构的新见解。研究人员发现，老鼠大脑皮层中的称为星形胶质细胞的细胞比以前认为的要多样化，在大脑皮层中有不同的星形胶质细胞层，这为迄今为止它们在大脑中的特殊性提供了最有力的证据。



在最近一期《Nature Neuroscience》杂志上发表的研究中，作者改变了我们对大脑以及星形胶质细胞等细胞的作用的理解。这些知识将对神经系统疾病的研究产生影响，包括阿尔茨海默氏病，多发性硬化症和自闭症。
在过去的20年中，研究表明神经胶质细胞是大脑发育和功能的关键参与者，也是更好地了解神经系统疾病的有希望的靶标。

尽管此前研究已经对神经元功能和神经元的组织有丰富的知识，但在此之前，很少研究针对跨不同层的神经胶质细胞是否表现出不同的细胞特性。为了回答这个问题，研究人员开发了一种新的方法，以提供更加详细的星形胶质细胞组织视图。

通过对小鼠和人脑样本进行了核酸成像，作者绘制了基因在组织中的表达图谱。这些图谱与Wellcome Sanger研究所的单细胞基因组数据相结合，得以扩展星形胶质细胞的分子特征。最后通过将这些数据集组合在一起，从而创建了大脑皮质中星形胶质细胞的三维高分辨率图片。

研究小组发现，星形胶质细胞并不像以前想象的那样具有均一性，而是根据它们在大脑皮层中的位置采取不同的分子模式。他们发现星形胶质细胞也被组织成多层结构，但是星形胶质细胞层的边界与神经元层并不相同。相反，星形胶质细胞层具有不太清晰的边缘并且与神经元层重叠。

威康姆桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）小组负责人Omer Bayraktar博士说：“发现星形胶质细胞组织成与神经元层相似但不相同的层状结构，这一发现重新定义了我们对哺乳动物大脑结构的看法。”

这些发现不仅增加了我们对脑生物学的理解，还将对人类神经系统疾病的研究和治疗产生影响。在过去的十年中，神经胶质细胞（而不是神经元）已与阿尔茨海默氏病和多发性硬化症等疾病密切相关。


2. Mol Brain：揭开有望减缓阿尔兹海默病进展的潜在分子通路

DOI:10.1186/s13041-020-0545-1

如果我们能够克服大脑中RNA编辑过程的缺失，我们或许就有望减缓阿尔兹海默病和其它突触性障碍的发病，RNA编辑是一种特殊的遗传性机制，其能修复对大脑神经细胞间连接（突触）非常重要的蛋白质，在阿尔兹海默病患者大脑中RNA编辑处于失调状态，但其背后发生的原因研究人员并不清楚。



近日，一篇发表在国际杂志Molecular Brain上的研究报告中，来自悉尼科技大学的科学家们就在小鼠大脑中复制了这种失调过程，同时他们发现，这种失调过程会诱发在阿尔兹海默病患者中经常发现的神经突触缺失的状况。相关研究结果或有望帮助开发治疗阿尔兹海默病的新型疗法。

研究者Vissel教授说道，理解诱发突触缺失的机制对于理解阿尔兹海默病患者开始失去记忆能力以及如何有效预防这种情况的发生至关重要；很多科学家们都认为，阿尔兹海默病源于大脑中淀粉样蛋白的积累，因此，他们重点开始研究如何有效移除这些淀粉样蛋白，然而，最重要的事件实际上就是神经细胞之间突触连接的缺失，其对于记忆的形成至关重要。

本文研究结果非常重要，因为研究人员揭示了阿尔兹海默病患者大脑神经突触缺失的关键机制，突触对于学习能力非常重要，而其缺失会诱发记忆缺失；如果研究人员能够克服大脑中RNA编辑过程的缺失，或许就有望减缓阿尔兹海默病的发生。Vissel说道，下一步他们将会继续深入研究观察是否能够通过克服阿尔兹海默病患者大脑中RNA编辑过程的缺失来恢复患者大脑的突触功能和记忆的丧失状况。

如今研究人员有充分的理由认为，他们最终将能够开发出一种非常有益的方法来解决阿尔兹海默病和其它诸如帕金森疾病等神经变性疾病的治疗性手段。


3. epigenetics：新发现有助于阿尔兹海默症的早期诊断

DOI: 10.1080/15592294.2020.1722917

科学家发现，靶向一种被称为Presenilin1（PSEN1）的基因可能有助于开发新的诊断痴呆的方法。

相关研究结果发表在最近的《epigenetics》杂志上。这项研究是由罗马萨皮恩扎大学的Andrea Fuso教授领导的，该研究首次观察到PSEN1基因的甲基化是阿尔茨海默氏症的一个共同特征。



Fuso教授指出，新结果确实提供了“令人振奋的新研究领域”。他补充说：“我们已经发现了以前被忽视的DNA修饰或表观遗传标记的疾病早期迹象，这甚至可以为开发新疗法和早期诊断提供起点。”

在全球范围内，近5000万人患有阿尔茨海默氏症或相关的痴呆症。然而，只有四分之一的人患有阿尔茨海默氏病。如果可以更早发现阿尔茨海默氏症，延缓严重痴呆症发作的几率也就越大。

来自动物模型的证据表明，PSEN1基因调控的改变与阿尔茨海默氏病样病理有关，但只有少数研究调查了该基因在人类中的修饰特征。在当前的研究中，作者分析了在小鼠大脑发育和阿尔茨海默氏症进展过程中影响PSEN1基因表达的DNA修饰模式。此外，他们还分析了阿尔茨海默氏病患者以及产前和产后婴儿和青少年尸体脑组织。为了查看是否可以检测到人类血液中DNA甲基化的变化，他们分析了20例迟发性阿尔茨海默氏病患者的血液样本，并将结果与​​20例健康对照者进行了比较。

在阿尔茨海默氏症易发小鼠中，作者发现了PSEN1基因过表达的情况。在人类中，基因表达的程度与DNA甲基化程度之间存在显著的负相关。

通过血液样本分析，能够检测出阿尔茨海默氏症患者相比对照组较低的PSEN1甲基化特征。因此，与脑组织采样相比，血液检测可以提供一种诊断阿尔茨海默氏病的早期方法，并且其侵入性较小。


4. Nat Commun：识别脑细胞死亡“时间窗口”有助于治疗阿尔兹海默症

DOI: 10.1038/s41467-020-14353-6

阿尔茨海默氏症仍然是西方社会痴呆症的主要原因，据估计，全世界有多达2400万人患有这种疾病。阿尔茨海默氏症的特征是认知能力逐渐下降，最终甚至影响人体活动的基本功能，例如走路和吞咽。



目前阿尔茨海默氏病的确切病因尚不清楚，但大脑的病理变化（包括神经元丢失和β-淀粉样斑块的蛋白质聚集体的积累）是阿尔茨海默氏病的诊断标志。

轻度认知障碍（MCI）描述了认知功能的轻微但可测量的变化，这些变化通常是阿尔茨海默氏病的先兆。然而，尽管MCI十分重要，人们对从MCI到阿尔茨海默氏病发展过程中大脑发生的变化知之甚少。

在最近发表在《nature communications》杂志上的一项研究中，由东京医科大学和牙科大学领导的研究人员现在发现，在MCI阶段预防大脑的病理变化可以完全消除阿尔茨海默氏病。

该研究的第一作者Hikari Tanaka说：“神经元死亡在阿尔茨海默氏病的发展中非常重要，但是众所周知，由于无法用化学或免疫组织学方法对即将死亡的细胞进行染色，因此实时检测非常困难。因此，我们使用了一种新的生物标记物pSer46-MARCKS来检测垂死神经元周围的变性神经突，从而使我们能够量化不同疾病阶段坏死的水平。”

令人惊讶的是，研究人员发现神经元死亡发生的时间比原先想象的要早得多，MCI患者中的神经元坏死水平要高于成熟的阿尔茨海默氏病患者。

研究人员还观察到阿尔茨海默氏病模型小鼠和MCI人类患者中YAP的蛋白质水平显著下降。 YAP会影响TEAD蛋白的活性，而后者的缺乏会导致神经元坏死。

之后，通过将表达YAP类似物的基因治疗载体直接注射到阿尔茨海默病小鼠模型的脑脊髓液中，能够预防早期神经元丢失，恢复认知功能并防止β-淀粉样蛋白斑块的沉积。


5. JNeurosci：阿尔兹海默病是如何通过大脑传播的

DOI： 10.1523/JNEUROSCI.1590-19.2019

根据发表在JNeurosci上的一项对小鼠神经元的研究，Tau可以在神经元之间迅速传播，但不会立即造成伤害。在tau蛋白最初积累期间进行干预可能会阻止阿尔茨海默病的发展。



阿尔茨海默病的一个标志是神经元中tau蛋白的积累，这导致了神经元的死亡。病变的tau蛋白自身折叠不正确，从而导致不断堆积。研究人员此前并不知道这个过程的时间尺度，以及错误折叠的tau如何扩散到其他细胞。

Hallinan等人将病变的tau引入到培养的小鼠神经元中。几天之内，被激活的tau扩散到其他神经元，并开始错误折叠和积累。

尽管tau蛋白不断累积，但是传递和接受神经元都保持健康，并能够发送电子信息。

这些结果表明，tau蛋白的积聚本身是无害的，其害处来自于堆积导致的杀死神经元的细胞过程。


6. bioRxiv：遗传改变或与个体患阿尔兹海默病风险改变直接相关

DOI:10.1101/596007

近日，一项刊登在国际杂志bioRxiv上的研究报告中，来自伦敦大学学院等机构的研究人员通过研究发现，一种参与遗传性、早发性阿尔兹海默病的关键基因—PSEN1或许参与到了该病多种形式的发病过程中；在基础细胞过程中扮演关键角色PSEN1基因会降低或增加个体患阿尔兹海默病的风险。



研究者Katy Stubbs表示，诸如阿尔兹海默病等疾病常常是由年龄、遗传因素、生活方式等混合因素所引发，而且引发个体患病风险的因素往往有很多；相关研究结果表明，参与维持细胞精细能量平衡的基因的特殊改变或许会增加个体患阿尔兹海默病的风险，而其它改变则会帮助机体有效抵御疾病的发生。

虽然遗传发现通常是研究新型疗法的重要起点，但能通过靶向作用机体遗传学通路的药物是否能帮助解决阿尔兹海默病而且还不会影响其它关键的细胞过程，现在下结论或许还为时过早；PSEN1基因会引发罕见遗传性的早发阿尔兹海默病，同时该基因还参与到了这种疾病多种形式的发病过程中，重要的是，研究人员要看到更多这样的研究利用相关的基因线索来加速痴呆症研究的重大突破。

最后研究者表示，遗传因素在影响个体患阿尔兹海默病风险上扮演着关键角色，我们无法改变所遗传的基因，有研究认为，健康的生活方式能够帮助我们增加胜算；大脑健康的生活方式包括保持机体运动、饮食均衡、在推荐的指导方针内饮酒且不吸烟。

邓文龙

7. Cell Rep: 治疗阿尔兹海默症的关键蛋白

doi.org/10.1016/j.xcrp.2020.100014

近日，由纽约大学阿布扎比生物学助理教授Mazin Magzoub领导的研究人员开发了一种称为“细胞穿透肽（CPPs）”的小蛋白质，该蛋白质可防止与阿尔茨海默氏病相关的淀粉样β（Aβ）蛋白聚集。



由于蛋白质具有生物相容性，可生物降解并且可以选择性结合特定靶标，因此降低了潜在的毒性，因此人们越来越关注使用蛋白质来开发治疗方法。蛋白质的其它优点包括比其他生物分子更大的化学多样性，并且易于生产且成本低。然而，作为治疗药物来说，蛋白质分子一个重大缺陷是它们向靶器官和细胞的递送能力差。

在一项新的研究中，Magzoub实验室设计除了一种有效防止Aβ聚集的CPP。 CPP是一类特殊的蛋白质，具有到达包括大脑在内的所有器官并且进入这些器官内的细胞内部的能力。

蛋白质的错误折叠会导致多种神经退行性疾病，包括亨廷顿病，帕金森病和阿尔茨海默氏病的发生。一旦折叠错误，这些蛋白质就会在损害神经元的过程中积累。先前，研究小组表明，天然的CPP能够预防与病毒疾病有关的异常蛋白质的积累。如今，Magzoub博士和他的合作者扩展了这种方法，并将其专门用于治疗阿尔茨海默病。

在最近发表的论文中，研究人员介绍了Aβ抑制剂CPP的设计过程。然后，他们使用了一系列技术，广泛地描述了设计的CPP与Aβ的相互作用模式。具体而言，他们使用已建立的测定方法来确定CPP对Aβ聚集和相关神经毒性的影响。同时，他们用共聚焦荧光显微镜探测了CPP存在的情形下Aβ的细胞摄取和胞内分布情况。最后，他们将实验和计算机模拟手段相结合，阐明了CPP与Aβ的结合机理。结果表明，设计的CPPs使Aβ蛋白稳定在非聚集，非异常状态，并抑制Aβ诱导的神经毒性。


8. Nat Struc Mol Bio：新发现揭示关键通道蛋白阿尔兹海默症与嗅觉、哮喘之间的关系

DOI: 10.1038/s41594-019-0369-9

细胞表面存在许多通道蛋白，这些通道蛋白与味觉、阿尔茨海默氏病，抑郁症甚至哮喘有关。了解这些不同的通道蛋白的结构将有助于研究人员更好地理解其中的功能，并为开发新疗法提供线索。

根据最近在《Nature Structural & Molecular Biology》杂志中发表的一项研究，冷泉港的Furukawa教授实验室揭示了两类钙稳态调节剂（CALHM）的详细结构及其功能。

其中，CALHM1参与了苦味、甜味，、咸味以及鲜味的形成。该通道还与控制肺脏功能有关，该蛋白活性的失调将会导致哮喘的发生。CALHM1的突变还参与了阿尔茨海默氏病的发生。此外，研究人员还研究了可能与抑郁有关的另一个通道蛋白CALHM2。令他们惊讶的是，他们发现CALHM2的孔径比CALHM1大得多。

文章作者Syrjanen说：“这些通道蛋白的打开和关闭受到某种程度的严格控制。”因此，其开闭的调节机制可能是影响口感或疾病发生的关键。

为了揭示CALHM1和CALHM2的结构，Furukawa的实验室使用了冷冻电子显微镜成像，然后，他们将各种方向的图像仔细合成到3-D模型中，该模型显示了每个蛋白结构的细节。

Furukawa说：“我们的研究提供了这些通道蛋白的首个图像，以设计治疗性化合物。希望这种化合物可以有效治疗阿尔茨海默氏症、抑郁症和哮喘等疾病。”


9. J Alzheimer Dis：锂能阻止阿尔茨海默氏病的进展吗？

DOI: 10.3233/JAD-190862

一项新研究中，麦吉尔大学药理学和治疗学系的Claudio Cuello博士等人表明，给患者提供低剂量的锂，既可以有效缓解阿尔茨海默氏病晚期症状（如淀粉样斑块形成），又可以恢复丧失的认知能力。研究结果发表在最近一期的《Journal of Alzheimer's Disease》杂志上。



在早期的研究中，作者在大鼠模型中检测了常规剂量的锂制剂（临床上用于治疗情绪障碍的剂量），发现其导致大鼠迅速出现出许多不良反应。随后，作者使用了一种新型的锂制剂，并将其应用于阿尔兹海默症大鼠转基因模型中，最终得到了阳性的结果。

受这些早期结果的鼓舞，研究人员着手研究该药物对于阿尔兹海默症的晚期阶段的治疗效果。研究发现，当大脑中已经存在淀粉样斑块并且认知能力开始下降时，该制剂能够实现降低病理严重程度和改善认知的有益结果。

“我们的发现表明，我们所使用的微量锂元素，可以通过脑血屏障进入大脑，同时将血液中的锂含量降至最低，从而使个人免受不良影响。尽管对于阿尔茨海默氏症临床治疗来说，目前还没有药物能够挽回不可逆转的脑损伤，但微量锂元素制剂很可能在疾病的早期，或临床前阶段产生明显的有益效果。”
http://news.bioon.com/article/6749669.html

10. Science子刊：β淀粉样蛋白才是导致阿尔茨海默病的元凶！它劫持去甲肾上腺素信号来激活病理性的GSK3β/tau级联反应

doi:10.1126/scitranslmed.aay6931.

在一项新的临床前研究中，来自美国阿拉巴马大学伯明翰分校的研究人员发现了阿尔茨海默病的一个重要缺失部分。这使得利用一种显著降低两种小鼠模型中的阿尔茨海默病病理和症状的现有药物进行概念验证实验成为可能，从而有潜力为这种破坏性疾病提供及时治疗。相关研究结果发表在2020年1月15日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“β-amyloid redirects norepinephrine signaling to activate the pathogenic GSK3β/tau cascade”。



论文通讯作者、阿拉巴马大学伯明翰分校的Qin Wang博士说，“我们的研究针对β淀粉样蛋白（Aβ）毒性潜在机制提供了临床转化上的新见解，这可能对未来的药物设计产生重大影响。它鉴定出Aβ和G蛋白偶联受体之间的相互作用，这代表着阿尔茨海默病的一种有吸引力的疾病特异性的治疗靶标。”

有趣的是，这种新发现的发病机制可能也解释了许多阿尔茨海默病临床试验为何遭遇失败，这些临床试验靶向减少这种疾病的罪魁祸首---大脑中的Aβ蛋白堆积。

Wang说，人们普遍认为大脑中的Aβ低聚物堆积是诱导tau蛋白发生病理变化的诱因，而这种病理变化靶向并杀死阿尔茨海默病患者中的神经元。但是，连接这两者的途径尚不清楚。

Wang及其同事们发现Aβ低聚物劫持了大脑神经元中的去甲肾上腺素信号，从而错误地重新定向这种信号来激活一种称为GSK3β的激酶。这种活化的激酶接着导致tau蛋白高度磷酸化，从而使得它对神经元有毒。
去甲肾上腺素信号的这种重新定向发生于神经元表面上的一种称为α2A肾上腺素能受体（alpha-2A adrenergic receptor, α2AAR）的细胞膜受体。这种受体是一种G蛋白偶联受体。 Wang及其同事们发现，虽然一定浓度的Aβ低聚物可以激活GSK3β，但是去甲肾上腺素的存在极大地使得这种激活的灵敏度提高了两个数量级。

因此，这些研究人员推测，人大脑中的纳摩尔浓度的Aβ低聚物在阿尔茨海默病的最早阶段会诱发致病性的GSK3β/tau级联反应。这一理论提出降低阿尔茨海默病患者中Aβ低聚物水平的多项临床试验遭遇失败的原因在于它们无法将Aβ水平降低至如此低的浓度。

研究细节

α2AAR通常以以下方式起作用，即它结合去甲肾上腺素，这种结合激活了一种调动大脑和身体采取行动的信号转导过程。这些研究人员发现，Aβ低聚物与α2AAR上的一个独特位点结合，这个结合位点与去甲肾上腺素的结合位点不同。这启动了病理性劫持（pathological hijacking）。

在第二个位点上的这种结合称为变构结合（allosteric binding）。在G蛋白偶联受体中，已知变构配体通常会改变这种受体的信号转导，这是正常生理的一部分。在这些研究人员认识到变构结合后，他们进行了搜索，以发现哪种激酶可能被这种结合激活，这就是他们鉴定GSK3β的方式。

一些临床数据支持这种机制。这些研究人员发现，与非痴呆的低病理对照者相比，来自阿尔茨海默病患者死后前额叶皮层的α2AAR具有显着增加的活性。此外，对来自美国国家阿尔茨海默病协调中心（National Alzheimer's Coordinating Center）的病例进行的流行病学分析表明，服用药物可乐定（clonidine）----作为一种可降低血压的α2AAR激活剂---会恶化认知缺陷患者的认知功能。此外，可乐定对重度痴呆患者的不良反应更强。使用可乐定对具有正常认知能力的受试者没有影响。

Wang及其同事们在阿尔茨海默病小鼠模型中测试了一种现有的药物：咪唑克生（idazoxan）。咪唑克生是一种α2AAR拮抗剂，已在抑郁症的临床试验中进行了研究。一种假设就是在存在Aβ病理的情况下，咪唑克生阻断α2AAR将会显示出治疗潜力。这在阿尔茨海默病小鼠模型中得到证实。

从8个月大时开始，对这些小鼠进行咪唑克生治疗8周，在开始治疗时，它们的大脑中已存在Aβ斑块，并且α2AAR显示出增强的活性。与对照者相比，这些研究人员发现：（1）咪唑克生逆转了这些小鼠大脑中的GSK3β过度活化，进一步支持了在体内，α2AAR在介导Aβ诱导的GSK3β活化中起着关键作用；（2）在接受咪唑克生治疗的阿尔茨海默病小鼠模型的大脑皮层中，Aβ负荷的程度较低，这表明阻断α2AAR减慢了Aβ病理进展；（3）咪唑克生治疗降低了炎性小胶质细胞的密度，这表明神经炎症减少；（4）咪唑克生治疗可减少tau蛋白过度磷酸化，这表明阻断α2AAR可有效缓解Aβ诱导的tau病理；（5）在两项认知功能测试中，用咪唑克生治疗的阿尔茨海默病小鼠的表现几乎与正常小鼠相当，并且明显优于未经治疗的阿尔茨海默病小鼠。
Wang说，“这些数据共同证实通过α2AAR阻断去甲肾上腺素信号是一种缓解与Aβ相关的病理和认知缺陷的有效策略。”

Wang说，“诸如咪唑克生之类的α2AAR阻断剂已被开发出来用于治疗其他的疾病，而改用这些药物可能是治疗阿尔茨海默病的潜在有效的策略。此外，我们的数据提示着Aβ与α2AAR之间的相互作用是阿尔茨海默病的一种有吸引力的疾病特异性治疗靶标，这是因为α2AAR/GSK3β/tau级联反应只能在Aβ低聚物的存在下才被激活。”

Wang说，“直接靶向Aβ/α2AAR的变构界面不会干扰正常的α2AAR功能，因此不太可能导致与治疗阿尔茨海默病所必需的长时间给药相关的并发症。”（生物谷 Bioon.com）
http://news.bioon.com/article/6749429.html

http://news.bioon.com/article/6752932.html



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