《Nature》:T细胞功能调控的关键转录因子 T 兴抑

邓文龙

《Nature》报道T细胞功能调控的关键转录因子

来源：清华大学 2019-03-09 20:36

T细胞是适应性免疫系统的主要组成部分， 它们在病菌感染中被功能活化， 参与宿主防御， 但是遇到自身抗原或者在慢性感染和肿瘤微环境中， 它们会发生命运改变， 进入功能失能命运， 但是调控T细胞功能失能的分子机制会不清楚。本研究通过转录组及表观组学手段，发现功能缺陷的T细胞 [Dysfunctional T cell]， 包括免疫耐受T细胞 [Tolerant T cell] 和慢性感染和肿瘤微环境导致的耗竭T细胞 [Exhausted T cell]， 都特异性稳定高表达转录因子NR4A1。NR4A1对于自身免疫疾病和肿瘤免疫都起着关键负调控作用。机制上， 它一方面通过竞争性结合AP-1在染色质的结合位点，从而阻抑T细胞功能分子的表达；另一方面，NR4A1与染色质超级增强子区域[Super enhancer]的结合能够促进组蛋白的乙酰化水平(H3K27ac)，引发免疫耐受相关基因的超表达。

相对于活化T细胞识别杀伤入侵病原体，T细胞对自身抗原的耐受是防止自身免疫疾病的重要机制。在T细胞激活过程中，活化性共刺激分子(B7.1，B7.1，和B7h)以及抑制性共刺激分子(CTLA-4，PD-1，B7H3，B7S1等)的多寡决定了T细胞活化或者耐受的命运。当抑制性共刺激分子主导时，T细胞分化成耐受T细胞。研究者利用同时缺失主要共刺激分子B7.1， B7.2和B7h的抗原递呈细胞将CD4+ T细胞分化成耐受T细胞(图1) 。转录组联合表观组-组蛋白甲基化[H3K4me3 和H3K27me3]分析发现，相对于效应性T细胞亚型(Th1， Th2， Th17)，耐受T细胞展现独特的基因表达及表观修饰特征—效应基因表达大量下调，耐受及耗竭相关基因上调； 转录启动子区的H3K4me3修饰水平总体下降。

进一步分析发现核受体家族转录因子-NR4A1在耐受T细胞稳定高表达；过表达NR4A1抑制T细胞的增殖以及效应功能，而NR4A1-/- T细胞效应功能过度活化，免疫耐受调节丧失，并能促发T细胞介导的肠炎。这些体内外实验表明NR4A1是调控T细胞活化或者免疫耐受的关键因子。

阻断T细胞免疫检查点是肿瘤免疫治疗的重要策略。重要的是，在小鼠淋巴瘤模型中，研究者发现肿瘤浸润的耗竭CD8+ T细胞大量表达NR4A1，而在anti-PD1治疗组中，伴随着肿瘤浸润T细胞杀伤活力的部分恢复，NR4A1表达水平以及结合在开放染色质的数量显着下调。进一步的T细胞过继实验证明敲除NR4A1赋予CD8+ T细胞更强的效应功能，更好地抵御肿瘤以及病毒的耗竭微环境 的能力(图2)。

研究者进一步通过NR4A1 过表达的转录组学分析以及ChIP-seq 实验探究NR4A1调控T细胞功能失常的分子机制。他们发现，在耐受T细胞中，NR4A1的染色质结合位点与调控T细胞活化的关键转录因子AP-1的位点一致。进一步的EMSA，reporter assay，以及NR4A1 过表达和其缺失细胞中的ChIP-seq实验证实，NR4A1能够竞争性结合AP-1在染色质的结合位点，从而阻抑AP-1-调控效应分子的表达。同时，NR4A1 结合位点与染色质超级增强子区域[Super enhancer]组蛋白乙酰化 (H3K27ac)水平正相关：过表达NR4A1增强该区域的H3K27ac水平，进而上调免疫耐受和耗竭相关基因的转录；而敲除NR4A1 下调这些位点的H3K27ac (图3)。上述研究鉴定了以NR4A1为核心的转录调控T细胞耐受及耗竭新机制。

本文共同第一作者分别是刘新东（陆军军医大学西南医院全军临床病理学研究所教授，董晨教授的前博士后)、王云（陆军军医大学西南医院病理学研究所卞修武教授研究生）、路惠平（清华大学董晨课题组成员）， 董晨、刘新东、卞修武是共同通信作者，其他合作者包括清华大学医学院董晨教授课题组、西南医院病理学研究所、美国MD Anderson癌症中心、西雅图系统生物学研究所、陆军军医大学全军医学院、中山大学眼科中心和中科院上海生命科学研究院等单位研究人员。研究工作得到科技部（国家重点研究计划项目）、国家自然科学基金委、北京市科委、重庆市科委等资助。(生物谷Bioon.com）

http://news.bioon.com/article/6735042.html



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邓文龙

知乎-人体免疫有多强？ 文摘
  
欃昚
医学生
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人体的免疫系统是一个很精妙的防御网，把人体看成一个国家的话，免疫系统就是这个国家的国防机构，一方面保护机体不受侵犯（保护国家），一方面清除机体内病变的细胞（抓坏人），一方面在清除过程中不能伤害正常细胞（保护良民）
免疫系统分为
中枢免疫器官（总指挥部，由他来训练部队以及决定军队的大小）
周围免疫器官或组织（驻扎的营地以及军区）
免疫细胞（军队）
细胞因子（部队之间的信号以及口令，不同的口令对应着不同的行动方式）

现在简单的介绍我们的军队
野战部队：中性粒细胞，单核细胞，此类细胞一般孤军奋战，时常在各个地区内游走gank

常驻边防部队：巨噬细胞，这货就是你们熟悉的那种什么都能吃的细胞，四肢发达，肌肉强健，擅长肉搏，一直驻扎在身体的组织内，专门杀死那些不听话的细胞或者一些侵入机体的病原体

哨兵：肥大细胞，一听名字就很壮吧，实际上充当一个哨兵的角色，当他发现有异常后，就会拉响警报，通知周围的军队聚集，一次最快的速度杀死敌人

间谍部队：树突细胞，这货听名字就知道他的样子，他平时就呆在组织里，也就是便衣警察，当发现有敌情时，他偷偷俘获敌人，拷问出信息，然后离开原来的组织马不停蹄的赶向军区报告，叫军区派专门部队来攻打

特别武装部队：细胞毒性T细胞，自然杀伤细胞，他们是拥有先进武器和良好的作战素养的军人，杀伤细胞能力特别强，一个打几十个绝对没有问题，不像吞噬细胞吃几个自己也完了

纪律监察部队：调节性T细胞，专门监督这些作战性的部队，会发信号抑制军队的攻击性，特别是一些杀红眼的细胞

民兵组织：肝细胞分泌的补体，说他是民兵组织原因是他纪律性不太强，而且杀伤作用需要联合正规军队才能起到很好的效果

下面我们介绍免疫器官

中枢免疫器官：总司令部，主要是骨髓和胸腺，他们能训练提拔T细胞和B细胞成为军队的一员，并且会筛选杀死那些攻击自身细胞的T细胞和B细胞，训练出的军队相当于炮兵连，当然其他军队也大部分也来自于此，并接受他的审核

周围免疫器官：脾脏和淋巴结，是给军队驻扎和训练的基地基本遍布全身，也是给体液设置的关卡，血液循环过脾脏，脾脏里的军队会筛查里面的坏死的细胞或者其他外源物质，淋巴也会筛查经过的淋巴液

终于进入免疫应答了…………这的来说这就像机体里的军队对抗入侵军队的过程……


入侵：
以感冒为例，流感病毒随气流进入呼吸道并粘附在壁上，一部分穿过粘液，有些病毒知道细胞之间的暗语，向体细胞发出吞的指令，细胞就把他吞进来了，之后病毒就在细胞内大量复制繁殖，使细胞破解后释放出大量子代继续侵染更多的细胞


非特异免疫应答
病毒数量达到一定程度后，哨兵发现敌情后，吸引周围大量军队赶来，常驻边防部队吞噬细胞开始起作用了，他吞噬被感染的细胞，使其破碎，同时也开始消灭病毒体，野战部队也开始于病毒进行战斗，哨兵吸引而来的特种部队对敌人进行了强烈打击，参与战斗的士兵又会释放出各种细胞因子，兄弟们顶住啊，冲啊！！给我上！！（脑补抗日画面）这些细胞因子会作用于人体体温调节中心，使人体体温调定升高，这时候尽管机体在发热，但还是会感受到冷……原因就是体温调定点升高，原来的体温还没升高，机体就会发信号～干什么呢，赶紧产热啊，刺激了冷觉中枢，所以人反而感到冷了，因为敌人是潜伏在细胞体内的，所以杀死病毒的同时导致粘膜上皮细胞大量死亡，细胞碎片排到体外使人开始咳嗽


特异免疫应答
被侵染的组织战火纷飞，如果靠边防部队不能压制敌人火力，这时候就得搬救兵
不要忘了我们还有侦查部队，树突细胞一看，这不是办法啊，就抓了一个病毒经过一些加工就从组织里离开，随血液循环到了周围淋巴组织，也就是军区，把加工过的病毒给那些T细胞看，各种T细胞上都上来看，专门应付病毒的一个T细胞识别出来了，这个T细胞就大量活化增殖，分化为效应T细胞，此为专有部队，这个T细胞就是专门为那种抗原而生的……
一些分化为Th细胞，帮助B细胞活化并产生抗体，也就是炮兵连，生产发射追踪导弹的……
这些支援部队赶到受感染的组织，活化的T细胞通过细胞因子和前线相互作用，互相增强战斗力，B细胞分化为浆细胞，找了个隐蔽的地方通常是骨髓之类的，专门生产跟踪导弹，千里之外取敌人人头，一系列反应后，病毒基本就被残废了，体温逐渐降低，纪律监察部队开始关闭活化的细胞，活化过程产生的记忆细胞待在军区，将在下一次该病毒入侵时快速增殖，总的来说，一次发烧差不多一个星期左右，因为特异免疫应答活化较慢




免疫系统不光有杀伤力，还有精密的调节，才能保证有合适的免疫能力，不至于过强而损伤机体
发布于 2016-12-11

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https://www.zhihu.com/question/37348418



gyroscope
自由主义，自由电子激光
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我学了免疫学才发现人的免疫系统真是一个amazing的东西。人的免疫系统有很强的学习能力，尤其是人的体液免疫。人的B细胞产生的时候会经历VDJ重组，产生大量的抗体类型。然而，一旦外来的病原体入侵，对病原体特异的B细胞还会发生突变和筛选，进一步提高抗体的特异性。一次疫苗的注射产生的抗体会有15～20处突变。这个过程叫affinity maturation。

Affinity maturation最令人惊叹的是它不仅可以提高抗体的特异性，还可以同时提高抗体的广谱性。这点我是查找了HIV的广谱中和抗体发现的。HIV是一种变异能力很强的病毒，常常通过变异使原有抗体失效。然而，少部分人的抗体却能和HIV一起变异。当这些人被一种HIV（我们称之为“A”）感染后，免疫系统产生A的抗体。当HIV变异成B以后，原有的A抗体经过affinity maturation后，能同时中和A和B。然后HIV再变异成C，抗体再进行affinity maturation，变得可以同时中和ABC。。。这样一直下去，最终产生很强大的广谱中和抗体，这些抗体只需要很低的浓度就可以中和多种HIV，VRC01可以中和90%，而N6更是达到惊人的98%！这些广谱中和抗体最后积累的突变可以超过80个！不过可惜的是，免疫系统进化的速度总是赶不上病毒变异的速度，所以这些人还是不能阻止HIV的复制。但如果我们有办法能让健康人产生这样的广谱中和抗体，我们就能在HIV感染人体之前消灭之。这样HIV疫苗就能实现了。


Affinity maturation和广谱中和抗体的形成
图片来源http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(14)00146-9
所以我无比珍视我的免疫系统。我非常不想得艾滋病，白血病，骨髓瘤，自身免疫病等疾病，我不希望任何东西破坏我的免疫系统。
编辑于 2016-12-10

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那克尔
微风吹拂草原，岁月隐入西方
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已经有了诸多答主以案例的方式展现了机体免疫功能的强大，但这只是功能表现并不是免疫功能真正强大的内在而是外在的表现。

“系统”对于免疫功能来说是一个人为抽象出的概念，事实上不存在专门的一个器官或细胞群实现整个机体的免疫功能实现（这和消化系统之类的是不一样的），免疫是全民皆兵的。

从广义的空间角度，哪怕是最小的细胞都有免疫机制，机体最大的由细胞组成的器官皮肤也是免疫器官。
每颗细胞都有免疫机制，这套由细胞膜、溶酶体和核膜等等构成的免疫机制应该是直接继承自远古的单细胞生物，当时它们主要是为了对抗远古病毒。多细胞生物的免疫功能实现了质的突破，形成了专司整个机体免疫的器官和细胞群。但这样整个机体级的免疫功能实现是建立在每颗细胞已有的免疫机制的基础之上的，并非横空出世的奇迹。

机体内有了专门的免疫细胞和免疫生物分子，这些细胞大体分为了两类，形象地说有文有武也有文武兼备。文武兼备的典型是巨噬细胞，这个细胞文能抗原提呈和不停地分泌各种细胞因子、免疫蛋白、配体和受体，武能直接活吞抗原。文如CD4+T细胞是超级奶妈贴心辅助，能帮助其他免疫细胞成长、标记抗原和释放特别多的细胞因子。武如自然杀伤细胞和CD8+T细胞专司裁决受感染的细胞。
多细胞生物化了后连一般的细胞也有了集体行为。比如细胞能有把体内病毒成分送到细胞膜表面让免疫细胞过来抗原提呈的能力，细胞也形成了一整套自杀准备，T细胞只要发出一段蛋白质配体和细胞膜上的受体一配，细胞就会英勇地就地自杀。

从侠义的时间角度，免疫系统的功能实现需要大量生物分子，其中的很主要的一类像主要组织相容性复合物都是由基因系统编辑出的，同时还需要大量的来自于机体各处分泌出的生物分子经各种途径整合在了一起才有免疫功能的实现。
也就是说免疫功能的强大之处在于:免疫细胞间细致的分工+细胞间紧密的合作+全体的动员+资源高效调动
编辑于 2016-12-14

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熊阳
外科医生
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学医学免疫学课本600多页，IL从1排到35，CD从1排到371，还有分型，更别说TNF,INF,GF,GM-CSF,EPO数不清免疫分子，还有那十分神奇的免疫网络，人体的免疫真的是太复杂了，真的有一种敬畏生命的感觉
发布于 2016-12-11

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jing shi
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大概就是维持大部分人在基本健康的情况下活60-70年左右的强呗。虽然是免疫专业的，不过也只能这么简答了。
要我说其实人类的免疫倒不能说是特别强，而是刚好够用，能够应付生活中常见的各种病原体（在不触发自免疫的前提下），有大量的相对罕见的病原体都是绝大多数人都无法应对的，所以保持清洁的生活习惯，不要到处乱跑也是很重要的。
编辑于 2017-01-08
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https://www.zhihu.com/question/37348418