2018年12月Cell期刊的亮点研究 食抑动血清素

邓文龙

2018年12月Cell期刊不得不看的亮点研究

2018-12-31 23:59

2018年12月31日/生物谷BIOON/---2018年12月份即将结束了，12月份Cell期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。

1.Cell：癌症免疫治疗新突破！FGL1才是免疫抑制受体LAG-3的主要配体
doi:10.1016/j.cell.2018.11.010

在一项新的研究中，来自美国耶鲁大学、匹兹堡大学、中国福建医科大学、浙江大学和西班牙纳瓦拉大学的研究人员提出随着癌症免疫治疗临床试验的数量呈指数增长，我们应该谨慎行事，这是因为我们需要继续更好地理解这些新治疗靶点的生物学特性。相关研究结果于2018年12月20日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3”。

图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.11.010。

作为论文通讯作者的Lieping Chen博士是研究PD-1/PD-L1通路的先驱。他提醒道，一些免疫治疗研究在没有坚实的基本生物学理解基础的情况下就进入药物开发阶段，这会偏离正轨。Chen指出，一个典型的例子就是LAG-3分子。与PD-1一样，LAG-3蛋白存在于免疫系统的T细胞表面上，肿瘤可以利用它来保护自己免受T细胞攻击。大多数科学家认为一种名为MHC-II的表面蛋白是癌细胞用来结合LAG-3分子从而降低T细胞活性的主要“配体”分子，因此靶向MHC-II将有助于激活T细胞的抗癌能力。

然而，通过查阅科学文献，Chen和他的同事们发现MHC-II是实现LAG-3免疫抑制的主要配体的证据少得可怜。为了确定到底是何种机制在起作用，Chen团队利用他们开发出的“Receptor Array”系统，首先研究了LAG-3是否与其他的配体结合，其中这种系统能够单独地产生几乎所有的人类细胞膜蛋白，随后分析这些蛋白如何与其他的分子相互作用。这项实验首次清晰地表明LAG-3与FGL1蛋白结合。

随后在利用小鼠模型开展的研究中，这些研究人员证明不论是通过基因工程，还是利用抗体药物移除FGL1都会增加T细胞的活性。此外，这些小鼠经常慢慢地患上轻度的自身免疫疾病。这两项研究结果均表明这种蛋白确实会抑制T细胞活性。再者，在小鼠癌症模型中，阻断FGL1/LAG-3相互作用增强了T细胞活性并减缓了肿瘤生长。

2.Cell：肠脑连接如何改变动物进食时的行为
doi:10.1016/j.cell.2018.11.023

当饥饿的线虫遇到丰富的食物来源时，它会立即减慢速度，这样它就能够享受这个盛宴。一旦线虫吃饱了，或者食物（这里指的是细菌）耗尽，它将再次开始移动。

如今，在一项新的研究中，来自美国麻省理工学院的研究人员更加详细地揭示出当在食物丰富的地方停留时，秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）的消化道如何给大脑发送信号。他们发现存在于线虫肠道中的一类神经元专门用于监测线虫何时摄入细菌；一旦这种情形发生，这些神经元就释放一种神经递质，这种神经递质给大脑发出停止移动的信号。他们还在这种特定的神经元中发现新的用于检测细菌的离子通道。相关研究结果于2018年12月20日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“ASICs Mediate Food Responses in an Enteric Serotonergic Neuron that Controls Foraging Behaviors”。论文通信作者为麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所成员、大脑与认知科学助理教授Steven Flavell博士。论文第一作者是皮考尔学习与记忆研究所的前技术助理Jeffrey Rhoades。

这些研究人员已知道血清素（serotonin）释放促进线虫减慢速度以便摄入大量存在的食物，但是他们并不知道是什么触发血清素释放。为了弄清楚这一点，他们决定研究一种产生血清素的称为神经分泌-运动神经元（neurosecretory-motor neuron, NSM）的肠神经元，其中，NSM神经元位于线虫消化器官的内壁上。通过一系列实验，这些研究人员发现当线虫摄入细菌性食物时，NSM神经元会立即活跃起来。NSM神经元具有长长的投射到线虫肠道中的神经突（neurite）。他们还发现作为NSM神经元的感觉神经末梢，这种神经突在线虫摄入细菌性食物时起着激活这些神经元的关键作用。

进一步的研究揭示出两个新的位于这种神经突最顶端的离子通道---称为DEL-3和DEL-7---是NSM神经元被摄入的细菌性食物激活所必需的。这两种离子通道属于一个称为酸敏感离子通道（acid-sensing ion channel, ASIC）的蛋白家族。ASIC存在于包括人类在内的所有动物中，其中的一些离子通道在味觉和疼痛检测中起作用，而其他的离子通道的功能仍然是未知的。有趣的是，这些离子通道也在哺乳动物肠道内的肠神经元中表达。Flavell猜测ASIC可能在检测存在于消化道和其他地方的细菌群体中发挥着重要的作用。
https://www.cell.com/cell/fullte ... 50%3Fshowall%3Dtrue
http://www.bioon.com/article/6731870.html

3.两篇Cell论文一网打尽埃博拉病毒、寨卡病毒和登革热病毒的药物靶标
doi:10.1016/j.cell.2018.08.044; doi:10.1016/j.cell.2018.11.028

目前没有药物可用于治疗埃博拉病毒、登革热病毒或寨卡病毒，这些病毒每年感染数百万人并导致严重疾病、先天性缺陷，甚至死亡。如今，来自美国格拉德斯通研究所和加州大学旧金山分校的两项新研究最终可能改变这一点。他们鉴定出这三种病毒劫持人类细胞的关键途径，并且发现至少有一种潜在的药物能够破坏人类细胞中的这个劫持过程。更重要的是，他们发现寨卡病毒如何可能导致婴儿出现小头畸形（microcephaly），这是开发一种阻止这种疾病的方法的第一步。这两项新的研究以背靠背的形式发表在2018年12月13日的Cell期刊上，论文标题分别为“Protein Interaction Mapping Identifies RBBP6 as a Negative Regulator of Ebola Virus Replication”和“Comparative Flavivirus-Host Protein Interaction Mapping Reveals Mechanisms of Dengue and Zika Virus Pathogenesis”。格拉德斯通研究所高级研究员、加州大学旧金山分校定量生物科学研究所主任Nevan Krogan博士是这两篇论文的通讯作者。

图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.08.044。

在这两篇论文中，这些研究人员采用了一种称为蛋白-蛋白相互作用图谱（protein-protein interaction mapping）的技术来研究这三种病毒。该方法使用实验室培养皿中的人细胞来构建病毒和人类蛋白之间的每个接触点的图谱。他们如今正在利用这些综合图谱来靶向这些相互作用并试图清除病毒感染。

Krogan说，“我们在埃博拉病毒、登革热病毒和寨卡病毒中采用了我们的系统性蛋白-蛋白相互作用策略，以便更好地了解这三种非常有问题的病毒如何劫持和感染人类细胞。对我来说，最令人关注的是我们观察到人体中的相同蛋白被看似非常不同的病毒和不同的致病蛋白劫持。”

通过将一种病毒的蛋白-蛋白相互作用图谱与另一种病毒的蛋白-蛋白相互作用图谱进行比较，这些研究人员能够发现被几种不同的病毒靶向的人类蛋白，而且这些蛋白也可能参与其他类型的人类疾病。这意味着靶向这些人类蛋白---可能被认为是人类的弱点---可能有效地治疗许多不同的疾病。比如，Krogan和他的团队发现，一种最初作为抗癌药物加以研究的候选药物能够成功地清除登革热病毒和寨卡病毒在人细胞中引起的感染。

4.Cell：生物学家将窃听细菌通信的病毒变成细菌杀手
doi:10.1016/j.cell.2018.10.059

在一项新的研究中，美国普林斯顿大学分子生物学家Bonnie Bassler和研究生Justin Silpe鉴定出病毒VP882能够窃听细菌对话，随后有点像间谍小说里的情节，他们发现一种利用它攻击大肠杆菌和霍乱弧菌等致病性细菌的方法。相关研究结果于2018年12月13日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“A Host-Produced Quorum-Sensing Autoinducer Controls a Phage Lysis-Lysogeny Decision”。

一旦Silpe证实VP882正在窃听细菌彼此间的通信，他就开始尝试给它提供错误的信息，以便诱导病毒激活杀死指令---从而将这种窃听病毒变成一种细菌杀手。

VP882不是第一种用作抗菌治疗的病毒。捕食细菌的病毒被称为“噬菌体”，而且“噬菌体疗法”---利用噬菌体靶向治疗细菌性疾病---是一种已知的医疗策略。但是，VP882是第一个使用窃听来知道杀死它的靶标的最佳时间，这使得Silpe在利用沙门氏菌和其他的致病菌开展的实验中首次使用具有跨生物界通信的噬菌体疗法。

5.Cell：重大进展！三种脑细胞功能故障导致化疗脑
doi:10.1016/j.cell.2018.10.049

一半以上的癌症幸存者患有化疗引起的认知功能障碍，而且这种认知功能障碍在癌症消失后能够持续数月或数年的时间。为了解释这种认知功能障碍背后的细胞机制，在一项的新研究中，来自美国斯坦福大学的研究人员证实作为一种广泛使用的化疗药物，甲氨蝶呤（methotrexate）在大脑白质的三种主要的细胞类型中导致一系列复杂的问题。这项新的研究也确定了一种潜在的疗法。他们发现如今正在临床试验中用于治疗其他适应症的一种药物在小鼠模型中逆转了“化疗脑（chemo brain）”症状。相关研究结果于2018年12月6日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Methotrexate Chemotherapy Induces Persistent Tri-glial Dysregulation that Underlies Chemotherapy-Related Cognitive Impairment”。

图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.10.049。

除了传递神经冲动的神经元外，大脑中的白质还含有其他的协助神经元发挥作用的细胞。这项新的研究着重关注三种类型的细胞：少突胶质细胞，产生和维持髓鞘，即包围着神经纤维的绝缘脂肪鞘；星形胶质细胞，将神经元与血液供应联系起来，促进神经元之间的正常连接形成，维持神经元的环境；小胶质细胞，作为一种免疫细胞，能够吞噬和摧毁大脑中的外来入侵者，也能够塑造神经回路。

通过比较接受化疗和未接受化疗的儿童的死后额叶脑组织，这些研究人员发现在接受化疗的儿童大脑中，少突胶质细胞谱系细胞的数量要少得多。为了弄清楚这些细胞发生了什么，他们给年轻小鼠注射甲氨蝶呤，它的注射水平旨在再现患者在癌症治疗期间的药物暴露剂量。这些小鼠每周接受三剂甲氨蝶呤注射。在四周后，他们将接受这种药物注射的小鼠的大脑与未接受注射的小鼠的大脑进行了比较。

这些研究人员发现化疗药物甲氨蝶呤会损害大脑中少突胶质细胞前体细胞（oligodendrocyte precursor cell）的数量。在正常情况下，这些细胞能够快速地发生分裂以便替换任何丢失的少突胶质细胞，但是在接受甲氨蝶呤注射后，这种自我更新过程并没有正确地发生。比正常更多的少突胶质细胞前体细胞开始进入成熟为少突胶质细胞的途径之中，但是它们处于一种中间的未成熟状态。在接受甲氨蝶呤治疗六个月后，相同的问题在小鼠的大脑中观察到。

在接受氨甲喋呤注射后，对小鼠大脑的透射电镜检查表明神经纤维周围的髓鞘绝缘层厚度存在缺陷，这一点类似于接受化疗的患者大脑中发生的变化。接受甲氨蝶呤注射的小鼠在四周后也表现出行为问题，包括运动障碍（前爪运动较慢）、用于在一个没有遮蔽的环境中评估动物感受威胁的“旷场（open field）”测试中的焦虑症状、注意力不集中和受损的短期记忆功能。

邓文龙

6.Cell：揭示流感病毒如何成功地从宿主细胞中逃逸出来
doi:10.1016/j.cell.2018.10.056

几十年来，科学家们已知道人体内的流感病毒与实验室中培养的流感病毒有很大不同。一种常用的研究流感病毒的方法就是将荧光蛋白与组成流感病毒的蛋白融合在一起。但是这些荧光蛋白与流感蛋白具有大约相同的大小，引入如此相对较大的融合蛋白到流感病毒中会引发病毒紊乱。在一项新的研究中，为了解决这一挑战，美国华盛顿大学圣路易斯分校工程与应用科学助理教授Michael Vahey和加州大学伯克利分校生物工程主任Daniel A. Fletcher采用一种不同的方法对流感病毒蛋白进行标记。具体而言，他们改进了一种通常用于对蛋白上的一个特定区域进行标记的方法，即“位点特异性标记（site-specific labeling）”：并不使用一种荧光蛋白，而是将长5到10个氨基酸的短肽序列插入到组成甲型流感病毒的蛋白中；在插入这些短肽序列后，加入酶和少量荧光染料，这些酶获取不同的染料分子并将这些染料分子连接到流感病毒蛋白上，这样就能够观察单个流感病毒蛋白，同时又不破坏它们的功能，也不破坏由它们组成的流感病毒。相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题“Low-Fidelity Assembly of Influenza A Virus Promotes Escape from Host Cells”。

令这两名研究人员感兴趣的流感病毒蛋白是血凝素（hemagglutinin, HA）和神经氨酸酶（neuraminidase, NA）。HA让流感病毒附着到宿主细胞上，而NA让这种病毒从宿主细胞中脱落下来，这样它就能够接着感染其他的宿主细胞。

利用这种位点特异性标记方法，Vahey和Fletcher开展实验旨在了解在单个流感病毒中观察到的变异是否可能具有适应性而有助于这种病毒传播感染。他们研究了从宿主细胞中释放的各种流感病毒，其中的一些流感病毒接受一种阻止NA发挥作用从而阻止病毒从宿主细胞中释放出来的物质---一种NA抑制剂---治疗。这就是抗病毒药物达菲（Tamiflu）的作用方式。如果流感病毒不能从宿主细胞中释放出来，它就不能传播和增殖。他们随后比较了从未接受这种NA抑制剂处理的宿主细胞中释放出来的病毒颗粒和从接受这种NA抑制剂处理的宿主细胞中释放出来的病毒颗粒。

这两名研究人员发现较小的流感病毒，或者具有更多NA的流感病毒，更能抵抗这种NA抑制剂。它们更可能从接受达菲处理的宿主细胞中脱落下来，这样它们就能够接着感染更多的宿主细胞。这表明这两种变异---比平均值还要小的流感病毒，或者具有更多NA的流感病毒可能有助于它们在接受达菲治疗的患者体内站稳脚跟。他们还发现，具有更多HA的流感病毒，或者更大的流感病毒，能够更强地结合到宿主细胞上。在任何特定情形下，这可能对流感病毒都是有益的，比如在达菲治疗时，这种药物抑制NA发挥作用，这时流感病毒碰巧具有更多NA以及流感病毒碰巧更小时就有一点优势了。

7.Cell：揭示锻炼诱导的鸢尾素促进骨骼重塑机制
doi:10.1016/j.cell.2018.10.025

锻炼被吹捧为增强骨骼质量，但是它究竟如何实现这一点是一个有争议的问题。如今，在一项新的研究中，来自美国达纳-法伯癌症研究所和哈佛大学医学院的研究人员发现锻炼诱导的一种激素激活在小鼠骨骼重建中起着至关重要作用的细胞。相关研究结果发表在2018年12月13日的Cell期刊上，论文标题为“Irisin Mediates Effects on Bone and Fat via αV Integrin Receptors”。

图片来自Cell,doi:10.1016/j.cell.2018.10.025。

这些研究人员鉴定出这种称为鸢尾素（irisin）的激素的受体---整合素αV，并且发现鸢尾素影响小鼠中的骨硬化蛋白（sclerostin），其中在人类中，骨硬化蛋白是骨骼结构的一种主要的细胞调节因子。这项研究有可能让人们在未来开发出新的骨质疏松症（osteoporosis）治疗方法。在全球，骨质疏松症每年导致890多万例骨折。

论文通讯作者、达纳-法伯癌症研究所癌症生物学家Bruce Spiegelman说，“这些结果有可能在代谢、肌肉骨骼生物学和锻炼领域引发变革。我们证实鸢尾素直接作用于骨细胞（osteocyte），即骨组织中一种最为丰富的细胞类型。”

8.Cell：利用TALEN基因组编辑有望治疗心血管疾病
doi:10.1016/j.cell.2018.11.014

鉴于9p21.3单倍型是目前世界上已知最具影响力的心血管疾病遗传原因，Valentina Lo Sardo等人收集了来自携带着9p21.3单倍型高风险版本或低风险版本的人的血液，并让血液中的细胞经过重编程后产生诱导性多能干细胞（iPS细胞），随后利用称为转录激活因子样效应物核酸酶（TALEN）的分子剪刀对产生的iPS细胞进行基因修饰，从而移除供者细胞基因组中的9p21.3单倍型高风险或低风险版本。

接下来，这些研究人员诱导这些经过基因编辑的ips细胞变成血管平滑肌细胞。结果表明利用TALEN剔除9p21.3单倍型高风险版本会拯救血管平滑肌细胞的增殖、粘附和收缩。

9.两篇Cell揭示无膜细胞器形成机制及其对细胞DNA的影响
doi:10.1016/j.cell.2018.10.048; doi:10.1016/j.cell.2018.10.057

在两项新的研究中，美国普林斯顿大学的研究人员通过开发出两种利用光探测细胞行为奥秘的新工具，报道了称为无膜细胞器（membraneless organelle）的细胞组分形成的条件以及这种形成对细胞DNA的影响。相关研究结果发表在2018年11月29日的Cell期刊上，论文标题分别为“Mapping Local and Global Liquid Phase Behavior in Living Cells Using Photo-Oligomerizable Seeds”和“Liquid Nuclear Condensates Mechanically Sense and Restructure the Genome”。普林斯顿大学化学与生物工程副教授Clifford Brangwynne是这两篇论文的通讯作者。

图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.10.048。

在第一项研究中，Brangwynne团队开发出一种称为Corelets的工具，并利用它定量地描述细胞中促进相分离的蛋白的浓度。鉴于蛋白浓度有助于调节无膜细胞器的组装，这种称为相图（phase diagram）的描述将有助于科学家们研究在细胞的某些局部区域而不在其他的局部区域产生这些无膜细胞器的机制。这接着可能指出处理发生差错的蛋白聚集物的方法。

这种Corelets工具使用了经过基因改造的光敏蛋白，当接受光线照射时，它们会发生形状变化和改变它们自身的行为。就这项研究而言，这些光敏蛋白是称为铁蛋白的人血液蛋白，它们聚集在一起形成一种微小的球体。接受蓝光照射导致其他的蛋白结合到这种铁蛋白球体上。通过改变某些参数，这些研究人员能够利用这种技术触发细胞不同区域中的相分离。

在第二项研究中，Brangwynne团队研究了无膜细胞器的形成如何影响细胞核。这些研究人员开发出一种称为CasDrop的工具。CasDrop是一种基于CRISPR/Cas9基因编辑技术的光遗传学工具，可用来确定细胞中特定基因的位置。他们将Cas9设计成一个平台，一旦经光激活后，其他的蛋白与特定基因结合从而在局部发生相分离，结果就是在染色质上形成微小的液滴。

这些研究人员利用这种工具研究了染色质，即细胞核内DNA、RNA和蛋白的混合物。他们发现，当无膜细胞器在细胞核内形成时，它们会以意想不到的方式让染色质变形。他们发现所形成的液滴会挤出不需要的基因，但能够同时将特定的靶基因聚集在一起。因此，这些液滴能够像小的机械活动机器一样发挥着重构基因组的作用。

10.Cell：科学家有望调整基因编辑工具CRISPR 改善其工作效率
doi:10.1016/j.cell.2018.10.045

近日，一项刊登在国际杂志Cell上的研究报告中，来自诺和诺德基金会中心的科学家们通过研究阐明了一种CRISPR技术—Cas12在分子水平下的工作机制，其或许就能能基因编辑过程进行调整来达到特定的预期效果。研究者Guillermo Montoya教授说道，如果我们把CRISPR比作是汽车发动机的话，我们要做的就是对这个 发动起进行3-D图谱的绘制，并深入理解其作用机制，这将能帮助我们调节CRISPR引擎，并使其在多方面发挥作用。

文章中，研究人员利用一种所谓的低温电子显微镜（cryoEM）来绘制该技术的图谱，最近哥本哈根大学建成的cryoEM“工厂”就能够建立一套先进的技术，以此来促进研究人员在CRISPR-Cas12a切割DNA链时拍摄分子的形状，同时研究人员还能将该技术与名为单分子荧光共振能量转移（FRET）技术相结合使用，后者能直接观察到分子的运动以及每一种蛋白的序列事件。

除此之外，这一系列事件也向研究人员揭示了CRISPR工具的三个部件，这些工具都能够改变形状才能够准确切割DNA。研究者Nikos Hatzakis教授说道，我们的研究结果表明，基因组所发生的一系列精确事件就会导致基因编辑的发生，这三个部件的工作原理类似于机场的安检，你必须按照正确的顺序完成所有的检查。（生物谷 Bioon.com）

http://news.bioon.com/article/6731883.html



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