2018年11月Science期刊不得不看的亮点研究 伤微炎兴

邓文龙

2018年11月Science期刊不得不看的亮点研究

2018-11-30 23:06

2018年11月30日/生物谷BIOON/---2018年11月份即将结束了，11月份Science期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。

1.Science：重磅！揭示帕金森病中的脑细胞死亡机制
doi:10.1126/science.aat8407; doi:10.1126/science.aav3986

在一项新的研究中，来自美国约翰霍普金斯大学等研究机构的研究人员以小鼠作为研究对象，鉴定出导致与帕金森病相关的身体和智力退化的一连串细胞死亡事件。这一结果可能为开发阻断帕金森病进展的药物提供新的靶点。相关研究结果发表在2018年11月2日的Science期刊上，论文标题为“Poly(ADP-ribose) drives pathologic α-synuclein neurodegeneration in Parkinson’s disease”。论文通信作者为约翰霍普金斯大学医学院细胞工程学院主任Ted Dawson博士和约翰霍普金斯大学医学院神经学教授Valina Dawson博士。论文第一作者为约翰霍普金斯大学医学院的Tae-In Kam、Xiaobo Mao和Hyejin Park。

图片来自Science, doi:10.1126/science.aat8407。

这项研究着重关注一种特定的称为Parthanatos的“程序化（programmed）”细胞死亡通路。这种通路是神经细胞退化的关键驱动因素。它不同于其他已知的程序性细胞死亡形式，比如细胞凋亡和坏死性凋亡（通常由于疾病或损伤导致的细胞死亡）。在帕金森病中，Parthanatos通路的第一步是在大脑神经元中错误折叠蛋白的堆积。这些称为α突触核蛋白（alpha synuclein）的蛋白长期以来一直与帕金森病进展有关，但是人们并不清楚它们是如何特异性地影响脑细胞的。

这些研究人员随后测试了阻断PARP1是否能够拯救这些脑细胞免于死亡。在另一项实验中，他们再次将α突触核蛋白团块添加到健康小鼠的脑细胞中，接着用阻断PARP1功能的三种药物---维利帕尼（veliparib, 别名ABT-888），鲁卡帕尼（rucaparib, 别名AG-014699）和他拉唑帕尼（talazoparib, 别名BMN 673），当前被肿瘤学家用于治疗乳腺癌和卵巢癌---中的一种处理这些脑细胞。他们发现，利用这些药物处理的细胞在14天内免受死亡。

为了在活的哺乳动物中测试这一点，这些研究人员将α突触核蛋白团块注射到正常小鼠和经过基因改造缺乏PARP基因的小鼠的大脑中。他们发现，正常小鼠开始表现出肌肉无力，协调感缺失和运动减少，正如在注射三个月后测试它们的握力和从一根垂直杆子上爬下来的能力中观察到的那样。然而，缺乏PARP的小鼠和正常小鼠接受PARP阻断剂治疗后均未表现出这些能力的下降。

2.Science：新技术能够研究天然的膜蛋白，有望引发疾病研究变革
doi:10.1126/science.aau0976

在生物中，膜保护我们所有的细胞和它们内部的细胞器，包括作为细胞能量工厂的线粒体。膜上镶嵌着由蛋白组成的分子机器，从而能够让分子货物从中进出。因此，研究这些处于天然状态的镶嵌在膜中的分子机器对于理解疾病机制和提供新的治疗靶标至关重要。然而，目前用于研究它们的方法涉及将它们从膜上移除，这能够改变它们的结构和功能特性。

如今，在一项新的研究中，来自英国牛津大学和伦敦帝国理工学院等研究机构的研究人员证实利用质谱方法能够分析膜内作为一个整体存在的完整蛋白机器的结构。相关研究结果发表在2018年11月16日的Science期刊上，论文标题为“Protein assemblies ejected directly from native membranes yield complexes for mass spectrometry”。

这种技术涉及让样品在超声频率下振动，这样细胞就开始裂解。然后，电流施加的电场将这些蛋白机器从膜中弹出，并直接将它们提供给一台质谱仪---一种能够根据质量检测分子化学'特征'的仪器。这些膜蛋白机器不仅能够在这种弹出中存活下来，而且这种分析还揭示了它们彼此之间如何沟通，如何被引导到它们的最终位置上并将它们携带的分子货物运输到细胞中。

3.Science：重大进展！开发出一种新型炎症抑制剂---小分子OGG1抑制剂
doi:10.1016/science.aar8048; doi:10.1016/science.aav4744

在一项新的研究中，由瑞典卡罗林斯卡研究所领导的一个多学科研究小组开发出一种具有新作用机制的抗炎药物分子。通过利用这种抗炎药物分子抑制某种蛋白，他们能够减少引发炎症的信号。相关研究结果发表在2018年11月16日的Science期刊上，论文标题为“Small-molecule inhibitor of OGG1 suppresses proinflammatory gene expression and inflammation”。论文通讯作者为卡罗林斯卡研究所肿瘤病理学系的Thomas Helleday教授和美国德克萨斯大学加尔维斯顿医学分部的Istvan Boldogh。

这项研究中涉及的几种OGG1抑制剂的化学结构式。图片来自Science, doi:10.1016/science.aar8048。

Helleday说，“我们开发出一种抑制炎症的新型药物分子。它作用于一种蛋白上，我们认为这种蛋白是炎症如何在细胞中产生的一个通用机制。”

正是在开发出能够抑制一种修复DNA氧化损伤的酶的新型分子的过程中，这些研究人员吃惊地发现这个新型分子也抑制炎症。他们证实这种称为8-氧代鸟嘌呤DNA糖基化酶1（8-oxoguanine DNA glycosylase 1, OGG1）的酶除了修复DNA之外，也触发炎症产生。这种抑制剂阻断诸如TNFα之类的炎性蛋白释放。在对患有急性肺病的小鼠开展的临床前试验中，他们成功地抑制了这些小鼠体内的炎症。

4.Science：著名华人学者庄小威再发力作，构建出下丘脑视前区的细胞空间图谱
doi:10.1126/science.aau5324; doi:10.1126/science.aav4841

科学家们早就意识到为了研究大脑，就必须了解组成大脑的细胞。如果获取一块大脑组织，研究组织中细胞表达的基因，这可发现大脑组织中存在多少种细胞类型，但是这仍然会留下一大大问题：为了研究这些细胞表达的基因，需要将它们从大脑组织中脱离下来，然而，这会丢失宝贵的信息---它们是如何在组织中组装在一起的。因此，如果人们想要真正地理解大脑，就需要了解大脑中的细胞所在的空间环境。不同于肝脏或其他器官的是，大脑的不同寻常之处在于大脑中的细胞以一种对称的形式进行组装，因此在研究一块大脑组织时，应当不仅能够观察这种组织中有哪些细胞类型，而且还能够观察它们在哪里，它们周围有哪些类型的细胞。

幸运的是，美国哈佛大学的庄小威（Xiaowei Zhuang）教授及其团队近年来开发出一种称为MERFISH（Multiplexed Error-Robust Fluorescence In-Situ Hybridization）的单分子成像技术（Science, 2015 , doi:10.1126/science.aaa6090）。

在一项新的研究中，通过使用MERFISH，Zhuang与哈佛大学的Catherine Dulac教授合作，着手解决那些长期困扰着试图理解大脑运作方式的科学家们的问题。相关研究结果于2018年11月1日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Molecular, spatial and functional single-cell profiling of the hypothalamic preoptic region”。

基于下丘脑中存在的细胞类型的分子特征和其他具有功能重要性的基因，这些研究人员利用MERFISH对下丘脑的整个视前区中150多个基因进行成像分析，以便在原位鉴定出存在的细胞类型并且针对细胞所在的位置构建出一种空间图谱。他们利用scRNAseq和MERFISH鉴定出大约70种不同的神经元亚型，它们中的大多数是之前未知的。此外，MERFISH成像还允许他们观察这70种经元亚型的空间分布以及非神经元细胞类型的空间分布。

5.Science：重大发现！揭示LZTR1突变导致一系列人类疾病机制
doi:10.1126/science.aap7607

鸟苷三磷酸酶RAS发生的突变引发了许多最具侵袭性的肿瘤，寻找这些蛋白的药理学抑制剂已成为一个首要的问题。在一项新的研究中，来自比利时弗兰德斯生物技术研究所（VIB）和鲁汶大学（KU Leuven）的研究人员鉴定出LZTR1是RAS通路的一个进化上的保守组分。相关研究结果于2018年11月15日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Mutations in LZTR1 drive human disease by dysregulating RAS ubiquitination”。论文通信作者为VIB- KU Leuven癌症生物学中心的Anna Sablina教授。

这些研究人员发现LZTR1作为CUL3泛素连接酶复合物的一部分，介导泛素偶联到RAS蛋白上。这种偶联降低将RAS蛋白招募到细胞膜上，因而降低它的激活和下游信号转导。他们还发现小鼠中的LZTR1单倍剂量不足（haploinsufficiency）可重现努南综合征表型；施旺细胞中的LZTR1缺失促进去分化和增殖。通过捕获来自完整的哺乳动物细胞的LZTR1复合物，他们鉴定出RAS是LZTR1-CUL3复合物的底物。通过泛素化组（ubiquitome）分析，他们发现LZTR1缺失可取消Ras蛋白在170位点上发生的泛素化。LZTR1发生的致病性突变要么破坏LZTR1- CUL3复合物形成，要么破坏它与RAS蛋白之间的相互作用。通过LZTR1介导的泛素化对RAS蛋白进行调节解释了LZTR1在人类疾病中的作用。

6.Science：重大进展！揭示过敏性休克为何发生如此之快
doi:10.1126/science.aao0666; doi:10.1126/science.aav4505

在一项新的研究中，来自美国杜克大学医学中心等研究机构的研究人员利用小鼠模型追踪了在过敏性休克期间免疫细胞是如何被触发的。他们描述了一种之前未知的机制，在这种机制种，一种新鉴定出的免疫细胞发现血管中的过敏原，随后利用一种不同寻常的途径将血源性过敏原快速地运送到肥大细胞中。这一发现有潜力打开一条新的攻击线来关闭这种致命性的过度免疫反应。相关研究结果发表在2018年11月9日的Science期刊上，论文标题为“Perivascular dendritic cells elicit anaphylaxis by relaying allergens to mast cells via microvesicles”。

图片来自Hae Woong Choi for Duke Health。

论文高级作者、杜克大学医学中心病理学教授Soman N. Abraham博士及其同事们观察到一种新鉴定出的树突细胞亚群位于血管的外表面上。利用钻入血管中的称为树突（dendrite）的探针状突起，这些细胞不断地分析血液中是否存在外来入侵者。

当这些树突检测到血源性过敏原时，树突细胞提醒附近的肥大细胞存在外来入侵者。这种通信是不同寻常的，涉及一种通过微囊泡交换过敏原的节省时间的过程。这种微囊泡是一种微小的包被着过敏原的囊泡，是从这些树突细胞的表面上脱落下来的。当这些带有过敏原 的囊泡通过身体的血管系统与肥大细胞接触时，大量的炎症介质被释放到血流中，迅速导致过敏性休克。为了进一步证实这些树突细胞在促进过敏性休克中发挥的关键作用，这些研究人员能够剔除小鼠体内的这些树突细胞，从而抑制这种过敏反应。这种新的观察结果可 能会导致人们开发靶向树突细胞的新疗法。

7.Science：重大发现！我国科学家揭示人IgG1的一种常见变体增强自身免疫反应
doi:10.1126/science.aau3775

在一项新的研究中，中国科学院、清华大学、北京大学、华中科技大学和南京医科大学的研究人员报道了东亚人群中存在一种常见的人IgG1单核苷酸多态性（SNP）：hIgG1-G396R。这种SNP是由人IgG1的396位点上的甘氨酸（Gly）残基替换为精氨酸（Arg）残基导致的， 这种SNP与全身性红斑狼疮呈正相关，在全身性红斑狼疮患者中大量存在，并伴有病情加重。在小鼠中，对应的SNP为Gly390→Arg（G390R），即小鼠IgG1的390位点上的甘氨酸（Gly）残基被替换为精氨酸（Arg）残基。相关研究结果发表在2018年11月9日的Science期刊上 ，论文标题为“An autoimmune disease variant of IgG1 modulates B cell activation and differentiation”。

在药物性红斑狼疮模型中，通过基因敲入产生的G390R小鼠产生过量的浆细胞，从而导致一系列自身抗体突然增加。这种增加的自身抗体产生也在接受半抗原免疫的G390R小鼠和接受流感疫苗接种的人类G396R纯合子携带者中观察到。

这种SNP促进IgG1免疫球蛋白尾部酪氨酸（immunoglobulin tail tyrosine, ITT）基序发生磷酸化。这接着改变磷酸化的ITT基序的利用率，从而触发衔接蛋白（adaptor protein）Grb2更长地停留在免疫突触中。在抗原结合后，这种更长的停留导致过度的Grb2- Btk （Bruton’s tyrosine kinase, 布鲁顿氏酪氨酸激酶）信号转导。因此，这种人IgG1 SNP在红斑狼疮发病和疫苗接种后的抗体反应中发挥着重要的作用。

8.Science：几十年谜题终破解！鉴定出蛋白WDFY4在交叉呈递中起着关键作用！
doi:10.1126/science.aat5030; doi:10.1126/science.aav3683

要想让适应性免疫系统检测胞内感染，微生物蛋白片段（即抗原）必须由抗原呈递细胞表面上的MHC-I（I型主要组织相容性复合体）进行呈递。这需要MHC-I分子和来自传染性病原体的肽进行精细的胞内折叠，接着将这些肽展示在抗原呈递细胞的表面上，从而激活附近的 CD8+ T细胞以便攻击入侵的传染性病原体。作为这个经典的MHC-I抗原呈递的一种变种形式，一部分称为树突细胞的专职抗原呈递细胞---Batf3依赖性的CD8α+/XCR1+经典树突细胞（classical dendritic cell, cDC1）---执行交叉呈递（ cross-presentation），即这个 cDC1细胞亚群利用MHC-1靶向呈递来自内化的微生物、死亡的受感染细胞或癌细胞的外源肽。交叉呈递被认为是诸如cDC1之类的先天性免疫细胞激活和启动T细胞免疫反应的一种主要方式。交叉呈递有潜力激发细胞毒性CD8+ T细胞抵抗胞内病原体和癌细胞，但是这一点是 如何实现的已困扰了免疫学家们几十年的时间。

在一项新的研究中，Derek J. Theisen等人在小鼠中对对交叉呈递的调节物进行功能性的CRISPR筛选，鉴定出蛋白 WDFY4（WD repeat- and FYVE domain–containing protein 4, 含有WD重复序列和FYVE结构域的蛋白4）在cDC1介导的交叉呈递但并不在经典的MHC-I抗原 呈递中起着至关重要的作用。相关研究结果发表在2018年11月9日的Science期刊上，论文标题为“WDFY4 is required for cross-presentation in response to viral and tumor antigens”。

这些研究人员证实WDFY4在这个cDC1细胞亚群中特异性地发挥作用，因而也在交叉呈递中发挥着特异性的作用。这揭示出作为一种治疗靶标，WDFY4调动细胞毒性CD8+ T细胞来抵抗肿瘤和受感染细胞。

9.Science：开玩笑？细菌在不接触抗生素的情况下也会产生抗生素耐药性
doi:10.1126/science.aar7981

抗生素耐药性是一种全球性的公共健康威胁，据美国CDC数据显示，其在美国每年会引发超过2.3万人死亡，这与人群抗生素过度使用直接相关，但近日，一项刊登在国际杂志Science上的研究报告中，来自波士顿大学的科学家们通过研究发现，在并没有暴露在抗生素的条 件下，细菌也会产生抗生素耐药性；文章中，研究者阐明了细菌所利用的短期生存技术与长期药物耐受性之间的关联。

图片来源： Assistant Professor Mary Dunlop。

细菌更易于出现引发耐药性的突变，尽管细菌并未接触抗生素，为了检测这一论断，研究人员对细菌进行遗传工程化操作使其表达不同水平的外排泵，随后研究者来观察这些外排泵表达、DNA修复酶、MutS以及细菌细胞生长率之间的关系。研究者推测，如果细菌必须永久 性地突变其DNA来产生抗生素耐药性的话，那么DNA修复蛋白或许就与这一过程存在关联，研究结果表明，细菌外排泵或与MutS蛋白的表达之间存在一种负相关关联，即细菌决定使用的外排泵越多，细胞中MutS蛋白的表达量越少。

随后研究者分析了细菌细胞生长和外排泵表达之间的关联，细胞生长减缓被认为会诱发细胞遗传物质更多的突变，而实际上外排泵表达的增加与细胞生长减缓直接相关，而并不仅仅是存在关联。研究者El Meouche说道，细菌具有耐药性并不仅仅是因为其表达了外排泵， 而是细菌更易于通过上述关联来出现突变，我们阐明了细菌细胞中特定基因表达的变化如何引发后期遗传物质永久性的改变。

10.Science：重磅！亲联蛋白2切割竟可阻止心力衰竭产生
doi:10.1126/science.aan3303

美国爱荷华大学心脏研究员Long-Sheng Song博士及其团队在之前的研究中已证实一种称为亲联蛋白2（junctophilin-2, JP2）的结构蛋白对心跳至关重要，这种结构蛋白的丢失或破坏与心力衰竭有关。

如今，在一项新的研究中，来自美国爱荷华大学、中国上海交通大学和南通大学的研究人员着重关注JP2。他们以小鼠作为研究对象，揭示出在压力条件下，JP2被切割成两个片段。JP2的这种切割破坏了心脏细胞的结构和功能。他们令人吃惊地发现这两个新产生的JP2片段之一通过前往心脏细胞的细胞核中并关闭促进心力衰竭的基因表达来保护心脏免受损伤。相关研究于2018年11月8日在线发表在Science期刊上，论文标题为“E-C coupling structural protein junctophilin-2 encodes a stress-adaptive transcription regulator”。

诸如高血压、动脉阻塞或心脏病发作之类的心脏病症状都会给心脏带来压力。在细胞水平上，这种类型的压力激活了钙离子依赖性蛋白酶，即钙蛋白酶（calpain），从而将JP2切割成两个片段。这项新研究表明JP2的氨基端片段迁移至心脏细胞的细胞核中并启动可阻止心力衰竭的遗传改变。允许这个片段进入细胞核中并调节基因表达的DNA序列在从小鼠到人类的许多物种中是高度保守的。

为了证实JP2氨基端片段的有益作用，这些研究人员对小鼠进行基因改造，使得它们表达更高水平的JP2氨基端片段。当遭受心脏压力后，这些小鼠没有发生心力衰竭。相反地，经过基因改造后在心脏细胞的细胞核中丢失这种JP2氨基端片段功能的小鼠在遭受心脏压力后会以更快的速度发生心力衰竭。（生物谷 Bioon.com）

http://news.bioon.com/article/6730614.html



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