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本帖最后由 顾汉现 于 2018-7-3 11:41 编辑
2018年6月Science期刊不得不看的亮点研究
注意缺陷多动性障碍（ADHD）、躁郁症、重度抑郁症和精神分裂症---之间存在广泛的遗传重叠。这些数据还显示神经性厌食症和强迫症（OCD）之间以及OCD和图雷特综合症（Tourette syndrome）之间存在强烈的遗传重叠 增强子13（enhancer 13, Enh13）的小DNA片段与Sox9基因相隔50万多个碱基，在合适的时刻促进SOX9蛋白产生，从而触发睾丸发育 Y睾增强
2018-06-30 23:50
2018年6月30日/生物谷BIOON/---2018年6月份即将结束了，6月份Science期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。
1.Science：揭示局部的细胞集体行为诱导T细胞记忆机制
doi:10.1126/science.aaj1853
细胞命运决定在脊椎动物免疫系统的运作中起着核心作用。建立有效的获得性免疫反应取决于初始T细胞（naïve T cell）在识别同源抗原（cognate antigen）后分化成各种类型的效应T细胞（effector T cell）和记忆T细胞（memory T cell）以及这些细胞群体之间的 适当平衡。许多研究已表明当更多的T细胞参与这种免疫反应时，效应T细胞和中枢记忆T细胞（central memory T cell）之间的平衡向有利于中枢记忆T细胞的方向转变。这种观察结果具有群体感应（quorum sensing）---细胞对它们的群体密度作出反应的能力---的特征 。然而，驱动T细胞中的这种行为的机制仍然是难以捉摸的。
图片来自Science, doi:10.1126/science.aaj1853。
在一项新的研究中，来自以色列魏兹曼科学研究所和英国伦敦大学学院的研究人员在体内和体外观察到在较高的细胞密度下，祖细胞中枢记忆T细胞（progenitor central memory T cell, pTCM）的分化增加了。然而，活化的T细胞快速形成密集动态细胞簇（dense dynamic cluster），从而很难区分这种密集动态细胞簇中的局部相互作用和通过可溶性因子进行的全局长程相互作用开来。为了克服这种困难，这些研究人员使用活细胞成像来追踪微孔阵列中培养的细胞增殖和分化。这种微培养系统允许对相互作用的T细胞和它们在T细 胞活化后的状态进行精确控制和监测。持续地跟踪分化和增殖使得他们能够研究细胞集体行为（cellular collectivity）的机制及其对记忆分化的影响。相关研究结果发表在2018年6月15日的Science期刊上，论文标题为“Induction of CD4 T cell memory by local cellular collectivity”。
这些研究人员首先利用RNA测序和体内实验证实在他们的细胞培养物中早期形成的pTCM细胞显示出业已确定的中枢记忆T细胞特征。接着，他们利用这种微培养系统发现了pTCM细胞的分化速率取决于单个微孔内的细胞数量：当局部的相互作用细胞的数量高于一个阈值时， 这种分化速率会显著增加。进一步的分析表明细胞遵循一种通用的分化轨迹，也依此它们的分化速率持续地受到相互作用的细胞的瞬时数量而不是简单地由最初存在于每个微孔内的细胞的数量或细胞分裂的数量的调节。通过将实验操作和计算机模拟相结合，他们证实这 种观察到的细胞集体行为涉及簇集在一起的T细胞对细胞因子IL-2和IL-6的敏感性增加了。
2.Science：开发出人工智能驱动的鬼影细胞测定仪，不用产生图像就可高通量识别和分选细胞
doi:10.1126/science.aan0096
在一项新的研究中，日本研究人员发明了一种新的细胞识别和分选系统，并称之为鬼影细胞测定仪（Ghost Cytometry）。这种系统将一种新的成像技术与人工智能（AI）结合在一起以史无前例地高通量速度识别和分选细胞。他们希望他们的方法将用于识别和分选在患者 血液中的循环癌细胞、能够加速药物发现和改进基于细胞的医学疗法的疗效。相关研究结果发表在2018年6月15日的Science期刊上，论文标题为“Ghost cytometry”。
在这项研究中，这些研究人员证实鬼影细胞测定仪能够分选至少两种不同类型的具有相似大小和结构的细胞，而且很少发生分选错误。鬼影细胞测定仪能够以每秒1万多个细胞的速度识别细胞，并且以每秒数千个细胞的速度对细胞进行分类。现存的细胞分选机器不能够区 分具有相类似形状的细胞类型。人类专家借助显微镜通常以每秒少于10个细胞的速度识别和分选细胞，而且有时还具有较差的准确度。
鬼影细胞测定仪的名称是指这种技术分析最小光波数据的独特方式，它无需将任何光数据转换为图片；它是一种不产生图像的成像技术。当前的识别不同类型细胞的方法依赖于这些细胞的显微图片，随后计算机图像识别程序或人类观察者基于这些显微图片对这些细胞进 行分类。依赖于完整的图像使得实时高通量的细胞分选成为一种难以实现的目标。
在鬼影细胞测定仪中，每次一个细胞通过单个像素检测相机下方的狭窄通道，这个像素检测相机检测每个细胞发出的荧光。这种对光波的理解无需将它们转换成完整的图像，这就使得鬼影细胞测定仪成为一种不产生图像的视觉系统。配备有机器学习算法的电路与单个像 素检测相机连接在一起，并且学习每种细胞类型的独特光波模式以便在10微秒内识别细胞。这种电路随后发送电信号来推动细胞根据它们的类型进入正确的分选通道。
3.Science：移除一段非编码DNA竟可改变哺乳动物的性别
doi:10.1126/science.aas9408
在一项新的研究中，来自英国弗朗西斯克里克研究所、阿伯丁大学、美国西北大学和法国蒙彼利埃大学的研究人员发现如果雄性小鼠缺乏一个不含任何基因的DNA区域，那么它们会长出卵巢而不是睾丸。这项研究可能有助于揭示人类性别发育障碍，其中至少一半人类性别发育障碍病例具有未知的遗传原因。相关研究结果于2018年6月14日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Sex reversal following deletion of a single distal enhancer of Sox9”。
哺乳动物会发育出卵巢，并变成雌性，除非早期的性器官在发育的关键阶段表达足够的SOX9蛋白。SOX9导致这些早期的性器官变成睾丸，睾丸随后指导胚胎的其余部分变成雄性。所产生的SOX9数量最初是由位于Y染色体上的Sry基因编码的SRY蛋白控制着的。 这就是为什么具有一条X染色体和一条Y染色体的雄性动物通常会发育出睾丸，而具有两条X染色体的雌性动物则不会如此。
这项研究提供证据证实一个被称作增强子13（enhancer 13, Enh13）的小DNA片段与Sox9基因相隔50万多个碱基，在合适的时刻促进SOX9蛋白产生，从而触发睾丸发育。当这些研究人员通过遗传手段剔除雄性小鼠（XY）的Enh13时，它们发育出卵巢和雌性生殖器。
4.Science：揭示对酒精成瘾的分子机制
doi:10.1126/science.aao1157; doi:10.1126/science.aau0668
在一项新的研究中，来自美国和瑞典的研究人员将大脑中的分子变化与成瘾中至为重要的行为（比如选择药物而不是替代性的奖励）关联在一起。他们开发出一种方法，让大鼠学习通过按压杠杆来获得酒精溶液。为了更好地捕捉成瘾如何让个体选择酒精而不是其他的奖励，这些研究人员给大鼠提供替代酒精的糖水。当这些大鼠能够在酒精和糖水之间进行选择时，它们中的大多数都停止为了获得酒精所付出的努力，而是选择了糖水。但是有15％的大鼠继续选择酒精，即便当它们能够获得另外一种奖励时，也是如此。这个比例与对酒精成瘾的人所占的比例相类似。相关研究结果发表在2018年6月22日的Science期刊上，论文标题为“A molecular mechanism for choosing alcohol over an alternative reward”。
图片来自WP:NFCC#4。
为了研究大鼠中类似成瘾的行为背后的机制，这些研究人员测量了大脑五个区域中数百个基因的表达。他们发现的最大差异存在于杏仁核中，其中杏仁核在情感反应中起着重要的作用。在那些选择酒精而不是糖水的大鼠中，特别地，一个基因的表达水平低得多。这个基因的表达产物是GAT-3蛋白。GAT-3是一种转运蛋白，有助于维持神经细胞周围的低水平抑制性信号物质---γ-氨基丁酸（GABA）。这一发现与之前的研究---当大鼠产生酒精依赖性时，这些之前的研究鉴定出杏仁核中的GABA 信号发生变化---一致。
最终，像这样的动物发现的重要性取决于它们反映人类发生情况的程度。为了确定是否属于这种情况，这些研究人员与美国德克萨斯大学奥斯汀分校的研究人员合作，分析了已故人类的大脑组织中的GAT-3水平。在记录有酒精成瘾的人体中，杏仁核区域中的GAT-3水平低于对照个体。
5.Science：重磅！发现控制大脑可塑性的基本规则
doi:10.1126/science.aao0862
我们的大脑具有很高的灵活性或“可塑性”，这是因为神经元能够通过与其他的神经元建立新的或更强的连接来做新的事情。但是，如果一些连接得到强化，那么神经科学家们就会推理神经元必须进行相应地抵消，以免它们接收到过多的输入信号。在一项新的科学研究中，来自美国麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所的研究人员首次证实了这种平衡是如何实现的：当一个被称为突触的连接得到强化时，紧邻的突触基于一种至关重要的被称作Arc的蛋白的作用而发生减弱。相关研究结果发表在2018年6月22日的Science期刊上，论文标题为“Locally coordinated synaptic plasticity of visual cortex neurons in vivo”。论文通信作者为皮考尔学习与记忆研究所神经科学教授Mriganka Sur。论文第一作者为Sur实验室博士后研究员Sami El-Boustani 和Jacque Pak Kan Ip。
在一个关键的实验中，这些研究人员通过改变神经元的“感受域（receptive field）”---神经元作出反应的视野区域---来诱导可塑性。神经元通过位于它们的分枝样树突的小棘表面上的突触接受输入。为了改变一个神经元的感受域，他们在屏幕上给小鼠显示了与这个神经元的初始感受域不同的靶区域，随后密切地监测它的突触发生的变化，他们精确地找到了与这个神经元相关的树突棘。每当这个靶区域处于他们想要诱导的新的感受域位置时，他们通过在小鼠视觉皮层内闪现蓝光来加强这个神经元的反应，就像另一个神经元那样触发额外的活性。这个神经元已经基因改造，能够被闪现的蓝光激活，这种技术被称为“光遗传学（optogenetics）”。
在观察到这种新规则发挥作用后，这些研究人员仍然渴望了解神经元如何遵守它。他们使用一种化学标签来观察突触中的关键性的“AMPA”受体如何发生变化，并观察到突触扩大和强化与更多的AMPA受体表达相关，而突触缩小和减弱与更少的AMPA受体表达相关。
蛋白Arc调节AMPA受体表达，因此这些研究人员意识到他们必须追踪Arc才能完全理解发生了什么。Sur说，问题在于，从来没有人在活着的动物的大脑中做到这一点。
利用这种化学标签，这些研究人员能够观察到发生强化的突触被发生减弱的富含Arc表达的突触包围着。Arc水平下降的突触能够表达更多的AMPA受体，而相邻树突棘中的Arc水平增加导致这些突触表达更少的AMPA受体。
6.Science：重大进展！血液测试可预测孕妇早产
doi:10.1126/science.aar3819
在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学、宾夕法尼亚大学、阿拉巴马大学和丹麦国家血清研究所的研究人员开发出一种针对孕妇的新型血液测试方法，该方法能够检测她们的胎儿是否会早产，检测准确性为75％～80％。这种技术也可用于估计胎儿的胎龄（gestational age）或母亲的预产期（due date），而且估计结果与超声波检查一样可靠，但要比后者便宜。这种测试方法可能有助减少与早产相关的问题。相关研究结果发表在2018年6月8日的Science期刊上，论文标题为“Noninvasive blood tests for fetal development predict gestational age and preterm delivery”。论文通信作者为斯坦福大学生物工程与应用物理学教授Stephen Quake博士和斯坦福大学医学院客座教授Mads Melbye博士。论文第一作者为前斯坦福大学博士后学者Thuy Ngo博士和斯坦福大学研究生Mira Moufarrej。
图片来自Tom Mallinson/Wikipedia。
这种测试方法通过评估母体血液中的无细胞RNA（cell-free RNA）水平来测量母体、胎盘和胎儿基因的活性。这些研究人员使用妊娠期间收集的血液样品，以便鉴定出哪些基因提供关于胎龄和早产风险的可靠信号。
这种胎龄测试方法是通过研究一组31名丹麦妇女在整个怀孕期间每周提供的血液开发出来的。这些女性都是足月妊娠。这些研究人员利用来自其中的21名女性的血液样品构建出一种统计模型，这种模型鉴定出9种由胎盘产生的可预测胎龄的无细胞RNA，并利用剩下的10名女性的血液样品来验证这种模型。这种模型给出的胎龄估计值在大约45%的时间里是准确的，这与怀孕头三个月的超声波检查的胎龄估计结果（准确率为48%）相当。
为了弄清楚如何预测早产，这些研究人员使用了来自38名有早产风险的美国女性的血液样品，其中这些女性之前已发生过早期子宫收缩或早产。这些女性在她们怀孕第二个三个月或末三个月期间提供了血液样品。在这组女性中，13名女性早产，其余的25名女性足月分娩。这些研究人员发现来自母体和胎盘的7个基因产生的无细胞RNA水平能够预测哪些妊娠会提前结束。
Moufarrej说，“大多数是母体基因。我们认为正是母体发出一种信号表明她准备分娩了”，并指出这些预测早产的基因不同于那些提供胎龄相关信息的基因。
这些研究人员需要在更大的孕妇群体中验证这种新的测试方法，然后才能让它广泛地使用。 Quake指出，2008年他的团队开发出的检测唐氏综合征的血液测试方法（PNAS, 21 October 2008, doi:10.1073/pnas.0808319105）如今每年在300万多名孕妇中使用。
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发表于 2018-7-2 21:22:31
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