2018年2月Cell期刊亮点研究 抑脆X兴治 抑神胞远跳跃来

顾汉现

2018年2月Cell期刊不得不看的亮点研究

抑脆X兴治  抑神胞远跳跃来

2018-02-28 23:50

2018年2月28日/生物谷BIOON/---2月份即将结束了，2月份Cell期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。

1.Cell：要想减肥，得先过酶TBK1这一关
doi:10.1016/j.cell.2018.01.007

有没有想过为什么肥胖的身体燃烧更少的热量，或者为什么节食往往导致减肥瓶颈？在这两种情况下，身体都试图通过调节能量消耗来捍卫它自身的体重。到现在为止，这是如何发生的一直是一个谜。

在一项新的研究中，来自加州大学圣地亚哥分校的研究人员鉴定出在肥胖和禁食期间，TANK结合激酶1（TANK-binding kinase 1, TBK1）在控制能量消耗（或者说卡路里燃烧）中发挥着关键性的作用。相关研究结果发表在2018年2月8日的Cell期刊上，论文标题为“TBK1 at the Crossroads of Inflammation and Energy Homeostasis in Adipose Tissue”。

图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.01.007。

利用小鼠模型，这些研究人员观察到第一个反馈循环：由肥胖引发的慢性应激通过激活NFκB通路来导致炎症产生。这种通路诱导与炎症和肥胖相关的基因（包括TBK1）表达。当TBK1受到激活时，它会关闭作为能量消耗的主要调节者之一的AMPK，因而降低细胞燃烧卡路里的能力，从而导致脂肪储存。这是肥胖减少能量消耗的机制。

结果证实酶AMPK在禁食期间也能感知能量水平的变化，并通过指导细胞（特别是脂肪细胞）来燃烧作为一种能量来源的脂肪，从而增加能源消耗。但是，当禁食激活AMPK时，它会启动TBK1，这最终抑制AMPK在燃烧脂肪中的作用。

TBK1参与第二个反馈回路：尽管NFκB诱导TBK1表达，但TBK1转过头来抑制NFκB。TBK1的活化通常会减轻炎症，但不会完全消除它，而是导致它降低到一个较低的水平。当缺乏TBK1时，炎症增加了。

肥胖小鼠中的TBK1缺失会导致体重减少和炎症增加，但是在正常体重的小鼠中，这种缺失不会导致这样的变化。这也就解释了限制卡路里如何可能降低炎症。

2.Cell：挑战教科书！揭示大脑中的多巴胺释放机制
doi:10.1016/j.cell.2018.01.008

如今，在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院的研究人员首次鉴定出大脑中负责精确分泌多巴胺的分子机制。相关研究结果发表在2018年2月8日的Cell期刊上，论文标题为“Dopamine Secretion Is Mediated by Sparse Active Zone-like Release Sites”。

这项研究鉴定出产生多巴胺的神经元中的特定位点，这些神经元以一种快速的空间精确的方式释放多巴胺---这一发现与关于这种神经递质如何在大脑中传递信号的当前模型相冲突。

论文通信作者、哈佛医学院神经生物学助理教授Pascal Kaeser说，“这种多巴胺系统在许多疾病中发挥着至关重要的作用，但很少有研究提出健康的多巴胺神经元如何释放这种神经递质的基本问题。” 更好地在实验室中理解多巴胺可能对治疗多巴胺信号发生偏差的疾病的能力产生巨大的影响。

3.Cell：分子磁铁有望提高癌症免疫疗法的疗效
doi:10.1016/j.cell.2018.01.004

根据一项新的研究，将特定的免疫细胞吸引到肿瘤中的化学物可能被用来开发出更好的针对癌症患者的免疫疗法。相关研究结果于2018年2月8日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“NK Cells Stimulate Recruitment of cDC1 into the Tumor Microenvironment Promoting Cancer Immune Control”。

来自英国弗朗西斯-克里克研究所的研究人员发现被称作自然杀伤细胞的免疫细胞堆积在肿瘤中，并且释放吸引一种特定的被称作cDC1（conventional type 1 dendritic cell）的树突细胞到肿瘤中的化学物，其中已知cDC1触发抗癌免疫反应。

这些研究人员还发现由某些癌细胞产生的前列腺素E2（PGE2）分子抑制自然杀伤细胞的活性，并降低cDC1对化学引诱剂作出的反应性。这提示着利用阿司匹林阻断PGE2可能通过恢复肿瘤中的cDC1水平来协助提高免疫疗法的疗效。

4.Cell：DNA的功能仅是携带遗传信息，那你Out了！它还让细胞膨胀
doi:10.1016/j.cell.2018.01.027

作为生命的基本单元，细胞是所有有机体中研究得最为详细的组分之一。然而关于细胞是如何塑造的等基本过程的细节仍然是一个谜。如今，在一项新的研究中，来自美国加州大学圣地亚哥分校的研究人员针对细胞形成的根源取得了一项意想不到的发现。相关研究结果发表在2018年2月8日的Cell期刊上，论文标题为“Chromosome Translocation Inflates Bacillus Forespores and Impacts Cellular Morphology”。

图片来自Valentina Brostean。

通过研究枯草芽孢杆菌，这些研究人员利用一系列实验和技术揭示出除了用于编码遗传信息之外，DNA也给细菌细胞“打气”。

这些研究人员利用延时荧光显微镜（time-lapse fluorescent microscopy）追踪枯草芽孢杆菌通过一种被称作芽孢形成（sporulation）的过程形成的细菌细胞。在这个过程中，细胞分裂成一个母细胞和一个更小的细胞，或者说前芽孢（forespore）。通过利用低温电子断层扫描技术捕获这个过程中的大特写镜头，他们还观察到这个母细胞在一个拉伸和肿胀的过程中利用DNA让给这个前芽孢膨胀，最终形成一个新的鸡蛋形细胞。

5.Cell：利用新方法绘制蛋白与代谢物之间的相互作用组
doi:10.1016/j.cell.2017.12.006

在一项新的研究中，来自瑞士苏黎世联邦理工学院的研究人员利用一种新的方法来发现细菌细胞中的蛋白和小的代谢分子之间之前未知的相互作用。该技术也能够被用来测试药物的效果。相关研究结果发表在2018年1月11日的Cell期刊上，论文标题为“A Map of Protein-Metabolite Interactions Reveals Principles of Chemical Communication”。

图片来自Cell,doi:10.1016/j.cell.2018.01.012。

这些研究人员展示了大肠杆菌细菌细胞中存在的多少种蛋白和酶与代谢物相互作用。为此，他们采用了一种被称为有限蛋白水解（limited proteolysis,LiP）的方法，并结合质谱分析。 这些研究人员从细菌细胞中提取含有蛋白的细胞液体。然后，他们将一种代谢产物添加到每种样品中，并允许它与这些蛋白相互作用。最终，他们利用“分子剪刀”将这些蛋白切成较小的片段（肽）。总的来说，他们以这种方式测试了20种不同的代谢物以及它们与蛋白之间的相互作用。

当一种蛋白与一种代谢物相互作用时，无论这种代谢物结合到这种蛋白的活性位点上还是附着于它的另一个位点，这种种蛋白的结构都会发生改变。这种“分子剪刀”随后将其从这种蛋白的原始结构的不同位置进行切割，从而产生一组不同的肽。

利用质谱仪，这些研究人员测量了样品中存在的所有的肽，并将这些获得的数据输入到计算机中，从而重建这种蛋白的结构差异和变化，并确定这些肽位于这种蛋白的位置。

利用这种方法研究大肠杆菌，Picotti和她的研究团队发现了大约1650种不同的蛋白-代谢物相互作用，其中超过1400种相互作用是是之前未知的。他们也发现了代谢物结合到蛋白上的成千上万的结合位点。Picotti说，“尽管大肠杆菌和相关分子的代谢已经是众所周知的，但我们成功地发现了许多新的相互作用和相应的结合位点。”这证实了这种方法的巨大潜力：“我们用这种技术产生的数据将有助于识别新的调节机制、未知的酶和细胞中的新的代谢反应。”

6.两篇Cell表明利用一种基于CRISPR/Cas9的技术有望治疗脆性X染色体综合征
doi:10.1016/j.cell.2018.01.012; doi:10.1016/j.cell.2016.08.056

脆性X染色体综合征是由X染色体上的FMR1基因发生突变引起的。甲基化会阻止这个发生突变的基因表达。已证实在大脑发育期间，缺乏FMR1编码的蛋白会引起与这种综合征相关的神经元过度兴奋。如今，在一项新的研究中，来自美国怀特黑德生物医学研究所的研究人员首次使用他们开发的一种移除甲基化的改进型CRISPR / Cas9系统恢复了受这种疾病影响的神经元中的FMR1基因活性，这提示着这种方法可能经证实是一种靶向由异常甲基化引起的疾病的有用范例。相关研究结果于2018年2月15日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Rescue of Fragile X Syndrome Neurons by DNA Methylation Editing of the FMR1 Gene”。论文通信作者为怀特黑德生物医学研究所创始成员Rudolf Jaenisch。

这项研究是首个直接的证据表明对FMR1基因的特定片段进行去甲基化能够重新激活这个基因，从而拯救受脆性X染色体综合征影响的神经元（以下称脆性X染色体综合征神经元）。

7.Cell：同步化的Wnt和Notch脉冲控制胚胎分节
doi:10.1016/j.cell.2018.02.026

在胚胎由单个细胞形成复杂有机体的过程中，大量的结构形成过程确保正确的细胞在正确位置和正确的时间发育。细胞在这种早期发育过程中以有节奏的方式激活特定基因，从而导致激活波浪席卷整个胚胎。

如今，在一项新的研究中，来自欧洲分子生物学实验室（EMBL）的Alexander Aulehla实验室和Christoph Merten实验室证实由Wnt和Notch通路控制的两组特定的波浪之间的时序能够导致胚胎形成新的分节（segment）。相关研究结果发表在2018年2月22日的Cell期刊上，论文标题为“Modulation of Phase Shift between Wnt and Notch Signaling Oscillations Controls Mesoderm Segmentation”。

小鼠胚胎中的新分节形成受到分子钟控制。这个过程中的两个关键信号通路被称作Wnt和Notch。这两个通路表现出周期性的活性脉冲，它们的发生速度与分节的形成速度相同。如今，这些研究人员证实这两种波浪之间的时序导致胚胎分节。在一个特定的时间点，Wnt和Notch波浪会保持同步并重叠在一起，而这对应于新的分节形成。

8.Cell：Pumilio1基因表达水平竟影响神经疾病的严重程度
doi:10.1016/j.cell.2018.02.006

当蛋白Ataxin1在神经元中堆积时，它会导致一种被称作脊髓小脑共济失调1型（spinocerebellar ataxia type 1, SCA1）的神经系统疾病，这种疾病的特征是渐进性的平衡问题。Ataxin1因发生突变而堆积着，这种突变产生这种蛋白的一种非常长的异常版本，并且这种异常的蛋白版本在神经元内形成团块。然而，针对动物模型的研究已表明具有正常长度的Ataxin1堆积也能够导致类似于SCA1的神经变性。在这种情况下，问题在于调节Ataxin1产生的一个被称作Pumilio1的基因发生突变，从而导致正常的Ataxin1过量产生。

如今，在一项新的研究中，受到动物模型研究结果的启发，一个国际研究团队探究了类似的现象在人体发生的可能性。他们报道人PUMILIO1基因发生的突变也会导致与SCA1相类似的病症。这些发现有助更好地理解神经疾病的遗传基础，并且提示着鉴定蛋白调节物将会筛选出新的候选致病性基因。相关研究结果发表在2018年2月22日的Cell期刊上，论文标题为“A Mild PUM1 Mutation Is Associated with Adult-Onset Ataxia, whereas Haploinsufficiency Causes Developmental Delay and Seizures”。

这些研究人员开始在世界各地的大型基因组数据库中寻找具有与SCA1相类似症状的患者。他们鉴定出15名PUMILIO1基因发生不同突变的患者，他们将这些患者分为两组。在一组中，PUMILIO1蛋白的数量大约是未患上这种疾病的人的一半。这组患者患上这种疾病的一种严重形式，并且这种疾病形式早在5个月至1岁之间就已开始发生。这些儿童出现癫痫发作、共济失调、运动协调性差和发育迟缓等问题。在另一组患者中，PUMILIO1的数量是未患上这种疾病的人的75％。这组患者在40或50多岁时出现较为温和的共济失调形式。

9.Cell：利用人工智能快速而又准确地诊断疾病
doi:10.1016/j.cell.2018.02.010

在一项新的研究中，来自中国广州医科大学和美国加州大学圣地亚哥分校等研究机构的研究人员利用人工智能和机器学习技术开发出一种新的计算工具，用于筛查患有常见的致盲性视网膜疾病的患者，从而潜在地加速疾病诊断和治疗。相关研究结果发表在2018年2月22日的Cell期刊上，论文标题为“Identifying Medical Diagnoses and Treatable Diseases by Image-Based Deep Learning”。

图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.02.010。

当前的计算方法是费力的和昂贵的，并且需要使用数百万张图片来训练人工智能系统。在这项新的研究中，Zhang和他的同事们使用基于人工智能的卷积神经网络（convolutional neural network）来检查利用光学相干断层成像术（optical coherence tomography）获得的20万多张眼部扫描图。光学相干断层成像术是一种无创技术，将视网膜上的光线反射回来，从而创建出组织的二维图和三维图。

这些研究人员随后采用了一种被称作迁移学习（transfer learning）的技术，在这种技术中，解决一个问题所获得的知识被储存在计算机中并应用于不同但相关的问题。比如，当检查整只眼睛的图片时，经优化识别眼睛的不同解剖结构（如视网膜、角膜或视神经）的人工智能神经网络能够更快速地和更高效地鉴定出它们。这就使得人工智能系统能够比传统方法高效地利用更小的数据集进行学习。

这些研究人员接下来进行闭塞测试（occlusion testing），在这种测试中，计算机鉴定出每幅图像中最感兴趣的区域。Zhang说，“机器学习往往就像一个黑盒子，在那里，我们并不确切地知道到底发生了什么。通过闭塞测试，计算机能够告诉我们它看到图像的哪个位置，从而作出诊断，因此我们能够弄清楚为何人工智能系统会获得这样的诊断结果，从而使得这种系统更加透明，并增加我们对这种诊断的信任度。”

这项研究着重关注不可逆性失明的两种常见的原因：黄斑变性和糖尿病性黄斑水肿。但是，如果较早地诊断出这两种疾病，那么它们都是可治疗的。这种人工智能系统获得的诊断结果可与检查相同的眼部扫描图的5名眼科医生的诊断结果相比拟。除了进行医学诊断之外，这种人工智能平台也给出了之前的研究没有给出的转诊和治疗建议。

这些研究人员并没有将他们的研究限制在眼科疾病上。他们基于胸部X射线的机器分析，还测试了他们的人工智能工具对儿童肺炎的诊断。儿童肺炎是全球5岁以下儿童死亡的主要原因。他们发现计算机能够区分病毒性肺炎和细菌性肺炎，准确率达到90％以上。病毒性肺炎主要通过对症护理加以治疗，这是因为人体会自然地清除这种病毒。细菌性肺炎往往是一个更严重的健康威胁，需要立即用抗生素加以治疗。

10.Cell：DBR1基因突变导致一些人更容易遭受病毒性大脑感染
doi:10.1016/j.cell.2018.02.019

在一项新的研究中，来自美国洛克菲勒大学等研究机构的Jean-Laurent Casanova及其同事们鉴定出就脑炎而言，单个基因发生的突变可能解释着脑干（大脑中控制着心率和呼吸等许多基本功能的部分）发生何种偏差。Casanova实验室的临床调查助理教授Shen-Ying Zhang研究了7名来自无亲缘关系的家庭的儿童患者，这些儿童接触过一种常见病毒（1型单纯疱疹病毒，流感病毒或诺如病毒）并且遭受着威胁生命的或致命性的脑干感染。相关研究结果发表在2018年2月22日的Cell期刊上，论文标题为“Inborn Errors of RNA Lariat Metabolism in Humans with Brainstem Viral Infection”。

这些研究人员发现一个被称作DBR1的基因发生突变，该基因产生的一种蛋白在mRNA剪接期间有助于处理mRNA中形成的环状结构。没有这种蛋白，对病毒的免疫力会在脑干中受到选择性削弱。Casanova的实验表明DBR1几乎完全丧失是这7名儿童患者的脑干遭受病毒入侵的罪魁祸首。这些发现也揭示出mRNA加工机制与大脑特定区域的保护性免疫之间存在着意外之外的关联性。

11.Cell：中间神经元迁移调节异常可能导致大头畸形

兴奋性中间神经元是局部产生的，并通过径向滑行（radial sliding）迁移到大脑皮层内的最终位置。抑制性中间神经元是在大脑皮层的较远区域产生的，通过跳跃性移动（saltatory displacement）沿着切向路径进行迁移  抑神远跳跃来

doi:10.1016/j.cell.2018.01.031

在一项新的研究中，来自比利时列日大学的研究人员发现迁移的抑制性中间神经元（inhibitory interneuron）与产生兴奋性神经元（excitatory neuron）的干细胞之间进行交谈。他们发现这种细胞对话控制着大脑皮层的生长，并且破坏这种对话会导致之前已发现的与小鼠自闭症存在关联的皮质畸形。相关研究结果发表在2018年2月22日的Cell期刊上，论文标题为“Cell-Intrinsic Control of Interneuron Migration Drives Cortical Morphogenesis”。

大脑皮层含有兴奋性中间神经元和抑制性中间神经元。兴奋性中间神经元是局部产生的，并通过径向滑行（radial sliding）迁移到大脑皮层内的最终位置。抑制性中间神经元是在大脑皮层的较远区域产生的，通过跳跃性移动（saltatory displacement）沿着切向路径进行迁移。在Laurent Nguyen博士的领导下，这些研究人员鉴定出中间神经元跳跃性移动的生理学作用。通过调节中间神经元的细胞骨架，他们能够增加它们的皮层入侵速率，这接着增加投射神经元（projection neuron）的产生速率。他们也指出，这种变化可能导致大头畸形（macrocephaly），而且也可能导致自闭症等精神障碍的典型症状产生。（生物谷 Bioon.com）
http://www.cell.com/cell/fulltex ... 89%3Fshowall%3Dtrue
http://news.bioon.com/article/6718113.html

http://news.bioon.com/article/6718148.html



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