Nat:利用小分子抑制剂靶向无药可靶向的癌症 让p53活化而抑癌

顾汉现

Nature：重磅！利用小分子抑制剂靶向无药可靶向的癌症  

靶损p53酶 让p53活化，从而抑制癌症生长  活化p53抑癌  让p53活化而抑癌

种化合物FT671和FT827 在体外和人类细胞内都以高亲和力和特异性抑制USP7  增加p53的水平，并导致p53靶基因的转录，诱导肿瘤抑制基因p21以及抑制小鼠肿瘤生长

2017-10-22 09:19

图片来自Shutterstock。

2017年10月22日/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，研究人员发现一种靶向关键的之前被认为是“无药可靶向的（undruggable）”癌症相关蛋白的新方法。相关研究结果于2017年10月18日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Molecular basis of USP7 inhibition by selective small-molecule inhibitors”。

这项研究表明他们开发出的两种新的特异性的小分子抑制剂能够结合到一种控制肿瘤抑制蛋白p53稳定性的酶上，并让它失活。这种失活让p53活化，从而抑制癌症生长。

大多数癌症都具有缺陷的或者没有活性的p53，从而允许它们的生长失去控制。但是尽管p53在癌症中扮演着重要的角色，但是直接靶向它的尝试进入了死胡同。为了解决这个问题，这些研究人员研究了细胞内的泛素-蛋白酶体系统，该系统调节着包括p53在内的一系列蛋白的周转。

通过着重关注这个系统中的酶USP7，这些研究人员能够展示这两种抑制剂如何利用这种酶中的一个独特的结合位点。这导致一连串事件，最终让p53重新活化。

作为英国癌症研究中心治疗发现实验室首席研究员之一的Andrew Turnbull博士说，“我们的研究表明我们能够靶向这些‘无药可靶向的’蛋白的方法就是特异性地靶向控制它们的酶。将这一发现与这些酶的详细三维结构和它们的潜在靶标结合在一起，意味着这可能成为开发靶向它们和它们控制的蛋白的起始点。”

英国牛津大学靶向发现研究所的Benedikt Kessler教授补充道，“通过扩展这种药物发现方法，我们希望开辟出靶向导致癌症产生的其他蛋白以及那些导致神经退化和免疫疾病等其他慢性疾病的蛋白的方法。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Andrew P. Turnbull et al. Molecular basis of USP7 inhibition by selective small-molecule inhibitors. Nature (2017), doi:10.1038/nature24451

https://www.nature.com/nature/jo ... ll/nature24451.html

http://news.bioon.com/article/6711853.html



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