《自然》：肿瘤疫苗，癌症治疗的新希望！

顾汉现

《自然》：肿瘤疫苗，癌症治疗的新希望！黑色素瘤

2017-07-07 15:19

2017年7月7日/生物谷BIOON/---在两个小型的临床试验中，研究员们为参与试验的癌症患者制备了个性化的肿瘤疫苗，并用这些特定的肿瘤疫苗激活相应患者的免疫反应。试验结果表明，接受肿瘤疫苗治疗的患者他们的病情得到控制。

在7月5日的《自然》杂志上刊登了两篇关于肿瘤疫苗的文章。根据报道，肿瘤疫苗在学术界和工业界均具有可行性，文章证实了人们可以从癌症患者自身找到攻克肿瘤的方法。此外，在他们的研究中还提供了如何将肿瘤疫苗和免疫系统相结合来提高疫苗作用的思路。

荷兰莱顿大学医学中心肿瘤免疫学家Cornelis Melief早在2015年就在《科学》杂志上刊登了一篇介绍了利用肿瘤疫苗治疗癌症的文章。他认为，肿瘤疫苗会改变肿瘤治疗的思路，近日刊登的两篇《自然》杂志上的文章有力地说明了病人能够从中获得治疗效益。

肿瘤疫苗和传统用于传染病的疫苗原理上是相似的。肿瘤疫苗是“外来成分：肿瘤细胞”和刺激免疫反应药剂的混合物，因此研究员们首先需要获取病人特有的肿瘤细胞，制备病人特异性的疫苗，随后将这个疫苗回输到病人体内，希望病人自身能够产生识别癌症细胞的免疫细胞并攻击本身的肿瘤细胞。不过与传统的疫苗不同的是，肿瘤疫苗需要量身定制，并且其使用是在癌症发生后，而不是传统疫苗作用的预防时期。

肿瘤疫苗治疗的实现：

在研究中，研究人员首先对每个病人肿瘤细胞中编码蛋白质的基因进行测序。他们选择了最有可能产生免疫反应的突变蛋白，并以此作为疫苗的基础。

马萨诸塞州波士顿的达纳-法伯癌症研究的凯瑟琳·吴(Catherine Wu)主导完成了一篇《自然》杂志上报道的肿瘤疫苗治疗的临床试验。在他们的试验中，共有6名黑色素瘤患者（一种皮肤癌）接受了治疗。在试验中，凯瑟琳为每一位患者量身定制了疫苗，这些疫苗含有20种针对他们肿瘤细胞的蛋白质片段。凯瑟琳说：“接受手术治疗后的癌症病人是癌症复发的高危人群。但是，除非癌症再次发生，否则这些病人不会进一步接受治疗。通常情况下，约有一半的黑色素瘤患者会复发。”

治疗两年后，其中4名患者的肿瘤没有复发，2名患者肿瘤再次形成。不过这2名患者在接受抑制PD-1蛋白的药物治疗后，他们的免疫系统被唤醒，他们的病症也得到完全缓解。

《自然》杂志上刊登的另一篇工作由德国美因茨大学研究肿瘤免疫学和癌症基因组学的内科医生乌格·萨因（Ugur Sahin）领导的团队完成。在他们的试验中，共有13名黑色素瘤患者接受治疗，检测后发现每个接受治疗的患者肿瘤细胞中含有10多个发生突变的编码RNA。在接受治疗时，肿瘤尺寸较小的8名患者在1年后也没有发现肿瘤。而剩下的5名患者在接受治疗时已经发生了扩散，其中2名患者肿瘤的尺寸缩小，但是其中1位患者的肿瘤后来又发生了生长。另外有1名患者在接受PD-1抑制剂治疗后，肿瘤完全消失。

肿瘤疫苗治疗面临的挑战：

个性化的癌症疫苗被证明可以在人类身上激发免疫反应。但是，两篇临床试验报道中涉及到的患者人数较少，并且缺乏对照组。后续，学术界和工业界需要进行一些更大规模的试验。

此外，在两篇报道的试验中，研究团队均花费了三个月时间来制备和生产疫苗（生产周期过程导致肿瘤疫苗治疗无法延缓许多癌症的发展）。不过，两个团队均表示可以加速疫苗制备、生产的过程，凯瑟琳表示，她的团队能够将生产的周期缩短至6周。

目前还不清楚有多少种癌症会对这种方法作出反应。癌症疫苗如果可以针对几个不同的癌症相关的突变蛋白，其疗效可能可以发挥到最佳（减少肿瘤通过脱落某一特定突变而对疫苗产生耐药性的可能性）。

萨因表示，随着一系列临床试验的开展，研究人员将逐渐确定哪些癌症适合这种方法，以及如何将疫苗和其他疗法更好地结合起来。他说，“我们正进入下一个阶段的理性癌症免疫治疗。” (中文来源:生物谷Bioon.com）

http://news.bioon.com/article/6706307.html

原文链接：
1.An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma
https://www.nature.com/nature/jo ... ll/nature22991.html

2.Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity against cancer
https://www.nature.com/nature/jo ... ll/nature23003.html



多篇Nature文章表明个人化癌症疫苗露出成功的曙光：

http://news.bioon.com/article/6706429.html



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顾汉现

孙学军  科学网博客  博文

个性化肿瘤疫苗临床效果显著  精选  13-6周培养

已有 678 次阅读 2017-7-7 04:33 |个人分类:自然科学|系统分类:海外观察

疫苗本来是人类对抗细菌和病毒等病原体的重要武器，但是肿瘤细胞也属于不同于人体正常细胞的类“病原体”，但是肿瘤细胞通过各种手段逃避了免疫系统的攻击，使免疫系统对肿瘤发生免疫耐受现象，免疫治疗就是设法解除这种免疫耐受，例如阻断PD－1的免疫疗法就是一种广泛性解除免疫耐受的方法。肿瘤疫苗是近年研究的热点之一，其原理将肿瘤抗原以多种形式如：肿瘤细胞、肿瘤相关蛋白或多肽、表达肿瘤抗原的基因等，导入患者体内，克服肿瘤引起的免疫抑制状态，增强免疫原性，激活患者自身的免疫系统，诱导机体细胞免疫和体液免疫应答，从而达到控制或清除肿瘤的目的。
不同肿瘤细胞本身具有个性化特征，有的肿瘤细胞存在多种基因突变，根据这样的特点，对这些突变基因进行全面分析，然后对这些突变基因表达对异常小肽作为诱导免疫系统激活的疫苗，理论上应该能唤醒免疫系统对这些肿瘤细胞的重新识别和攻击。而这种方法是基于对具体患者肿瘤突变基因分析的基础上，因此是一种典型的个性化或精准治疗的范畴。最近《自然》杂志发表了两篇论文，报道利用这种策略进行的个性化肿瘤疫苗方法，结果表明这种方法的效果非常理想，给这种治疗方法的研究带来了新动力。2篇论文7月5日同期发表在《自然》杂志，这是这种肿瘤治疗策略的第一次临床研究报道，研究得到学术和产业界的联合支持。研究还提供了通过免疫疗法提高疫苗效果的技术。荷兰莱顿大学医学中心癌症免疫学家Cornelis Melief认为，这是一个潜在的改变游戏规则的新进展。因为两篇论文结果强烈表明，这种策略能让患者真正受益。

理论上疫苗作为对抗病原体的一种技术，能激活免疫系统对外来入侵者展开特异性攻击，肿瘤细胞和激活免疫反应的抗原混合给患者接种，能激活免疫系统对癌细胞的强烈攻击。但是由于肿瘤存在比较大的个体差异，要求应该使用个性化的肿瘤疫苗。另外肿瘤治疗不同于普通疫苗预防病原体感染，而是对已经入侵的肿瘤进行清除，难度上也不是经典疫苗可比。

研究人员首先对患者肿瘤基因进行序列分析，嗯家对免疫反应激活的可能，选择出一组突变蛋白，利用这些蛋白制作肿瘤疫苗。其中一组是波士顿丹娜-法伯癌症研究所Catherine Wu小组，对6名恶性黑色素瘤患者进行试验，给每个患者分别制备了包含20种突变蛋白片段的疫苗，黑色素瘤患者接受手术切除肿瘤后复发的几率高达50%，但患者在复发前一般不接受任何抗肿瘤治疗。2年后，4名患者没有复发，2名肿瘤复发患者也经过一段完整缓解过程，两名复发患者后接受了PD-1免疫药物治疗。

另一个小组来自德国美因茨大学临床肿瘤免疫学家Ugur Sahin，他们对13名黑色素瘤患者进行包含编码10种突变蛋白的RNA疫苗，8名患者1年内没有复发，5名肿瘤已经发生扩散的患者接受疫苗后2名患者肿瘤体积缩小，但其中1名后来再次恶化。5名患者中另1名患者接受PD－1治疗后一段时期完全恢复。

个性化肿瘤疫苗已经显示能激活免疫反应，但是这些新的试验首次评估了免疫激活能真正消灭肿瘤细胞，并能实现临床有效治疗的目的。华盛顿大学肿瘤免疫学家Robert Schreiber说，尽管受试者数量很少，并缺乏对照组，这些研究结果仍然令人鼓舞。大型的临床试验已经开展，学者们尤其对肿瘤疫苗和PD-1抑制剂联合治疗有兴趣。他认为个性化肿瘤疫苗治疗将是一条好路。

这个领域仍然面临挑战。制作这种疫苗比较繁琐，两个小组都用了大概3个月才制作出疫苗，对恶性肿瘤患者来说等待时间太长。但是他们说这种过程有加速的可能，估计加班加点最快6周可以完成。另外不清楚到底有多少类型的肿瘤能使用这种方法。如果只对一种突变产生免疫反应，肿瘤细胞比较容易通过免疫耐受逃避攻击。癌症疫苗如果能诱导免疫系统同时攻击多种不同的突变，治疗效果应该比较理想，这对于避免肿瘤细胞产生免疫耐受很有意义。黑色素瘤细胞基因组一般都携带多种基因突变，这给研究人员建立疫苗提供了比较多的选择余地。但是一些肿瘤的基因突变比较少，这会给疫苗的制备带来一定难度。但是到底几种突变肽比较理想现在也不清楚，所以现在也不能回答这样的问题。

http://www.nature.com/news/perso ... -of-success-1.22249

链接地址：http://blog.sciencenet.cn/blog-41174-1065016.html



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顾汉现

Nature：癌症疫苗新突破，超半数患者完全被治愈  黑色素瘤8/13 ; 另2/4  20多种抗体疫苗

来源：livescience 2017-07-08 12:23

癌症疫苗—旨在帮助病人召唤自身免疫系统来抗击癌症，目前，在两项研究中初显成效。在两项研究中，研究人员使用实验癌症疫苗来治疗皮肤癌黑色素瘤患者，结果显示超过一半的患者肿瘤完全消失，其他病人则使用另一种类型方法进行治疗，旨在进一步提高个体免疫系统对抗癌症的能力，在某些情况下，这些病人的肿瘤也消失了。

目前，研究人员正在开发针对其他癌症疫苗，包括一种名为胶质母细胞瘤的脑癌，肾癌，血液细胞癌和卵巢癌等。在理想的情况下，任何癌症治疗都可以靶向癌细胞，同时保留健康细胞。在开发疫苗的时候，科学家希望开发出只针对癌细胞的细胞分子，这种疫苗可以帮助免疫系统识别有害细胞，促使系统招募包括T细胞和其他后卫细胞的“战士”，寻找并消除癌症。

在研究中，两个独立的研究小组使用两种不同的疫苗攻击黑色素瘤，完整的研究报告发表于《自然》杂志中。

黑色素瘤通常是由于长期暴露于紫外线中而引起的突变，这些突变可能导致人体蛋白质异常，这就是疫苗的研究方向。在实验过程中，研究人员对六名接受过肿瘤移除手术的患者接种疫苗，这些疫苗都是根据每个患者的不同情况个性化制定而成的，研究人员分析了每个人的健康细胞和癌细胞，以及识别肿瘤的特定变异，利用计算机模型准确计算出哪些抗原体对他们最有作用，接下来，研究人员为每位参与者注射了包含20多种抗原体的疫苗。

研究人员发现，疫苗可以安全的触发免疫反应，其中四名患者在25个月之内没有任何癌症复发的迹象。其他两名患者癌症复发，通过站点抑制疗法进行再次治疗。

研究人员表示：“疫苗可以在患者体内调兵先将，通过号令免疫系统来对抗坏物质的伤害。”

在另一项研究中，来自德国的研究人员分析了13份癌症患者病例，并为他们创建了个性化疫苗来对抗癌症，实验结果显示，其中8名患者体内肿瘤完全清除，没有复发迹象，其余5名患者不幸复发。(生物谷Bioon.com）

http://news.bioon.com/article/6706405.html



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顾汉现

个性化新抗原疫苗引发强烈抗肿瘤反应  黑素瘤

来源：medicalxpress 2017-07-06 12:58

Dana-Farber癌症研究所和麻省理工学院广泛研究所的研究已经显示靶向肿瘤细胞上特征性的“新抗原”的个体癌症治疗疫苗可刺激黑素瘤患者的有效，安全和高度特异性的免疫抗肿瘤反应。

研究人员Catherine J. Wu说，“Nature”在线发表的这项研究提供了原理证明，即针对患者肿瘤定制的个人疫苗可以产生，并在接种疫苗后对患者的肿瘤产生高度特异性的反应。“她是Dana-Farber，Broad Institute和哈佛医学院的研究员。

科学家说，虽然大多数治疗方法都是基于适合所有药物的药物，但是我们早已认识到癌症中每个患者的肿瘤都是不同的，随着技术的进步，现在可以创建一个适合于针对个体肿瘤的治疗方法。”

研究人员表示，结果需要进一步开发新抗原疫苗，既可单独使用，又可与其他免疫治疗武器如检查点抑制剂组合使用。被称为NeoVax的疫苗促使患者的免疫系统发挥强大的活性，同时引起微不足道的副作用。

报告的第一作者是Dana-Farber的Patrick A.Ott博士，博士，胡志平博士。其他资深作者包括Broad Institute和Massachusetts总医院的Nir Hacohen博士，Edward Fritsch博士，前身为Dana-Farber博士，现在位于马萨诸塞州剑桥的Neon Therapeutics，以及Broad Institute的Eric Lander博士。

抗原是显示在细胞表面并刺激免疫系统的分子。科学家说，新抗原是细胞表面上的分子，它们是通过存在于癌细胞而不是在正常细胞中的DNA突变产生的，使得新抗原成为免疫治疗癌症的理想靶标。在I期试验中使用的疫苗含有多达20种来自个体患者肿瘤的新抗原。将疫苗施用于患者以训练其免疫系统以识别这些新抗原，目的是刺激免疫系统以破坏显示它们的癌细胞。

虽然其他免疫疗法（如检查点抑制剂药物）也会引发针对癌症新抗原的免疫应答，但它们并不是特异性的。它们还可以诱导针对正常组织抗原的反应，导致免疫系统攻击正常组织并在一部分患者中引起毒性。研究人员发现，个人疫苗引起针对多种肿瘤新生血管的重要T细胞应答，超出了对现有免疫疗法的响应。

将该疫苗给予六名患有黑素瘤的患者，其中肿瘤已经通过手术去除，并被认为是高度复发的风险。接种疫苗在手术后18周的中值开始。在接种后25个月的中位数中，6名患者中的4名未发现癌症复发的迹象。另外两名癌症已经扩散到肺部的患者中，疫苗接种后复发。在这一点上，他们开始用药物彭美罗珠单抗进行治疗，该药物抑制PD-1免疫检查点。根据成像扫描，两名患者均完全解除肿瘤并保持无疾病。

研究结果表明，一种个性化的新抗原疫苗可能会克服癌症治疗中的两大障碍。

一个是肿瘤的异质性 - 它们由具有各种不同性状的细胞组成，这通常允许癌症逃避靶向具有单一遗传异常的恶性细胞的药物。该疫苗由于含有许多不同于肿瘤的新抗原，靶向肿瘤细胞的多种遗传类型。吴先生补充说，在这方面，新抗原疫苗产生的反应与新一轮联合疗法相似，在治疗通常会对单一药物产生抗药性的癌症方面表现出更大的希望。她说：“我们正在利用免疫系统的自然能力来检测和攻击许多目标抗原，因为它每次都会感染。”

癌症治疗中的第二个障碍就是产生一种免疫反应，这种免疫反应急剧集中在癌细胞上，同时避免了正常的细胞和组织。该报告说，这一目标是通过疫苗实现的，该疫苗似乎具有很少的“脱靶”效应，只导致疫苗注射部位的流感样症状，疲劳，皮疹和刺激。

尽管几十年的努力开发有效的癌症治疗疫苗，但它们大多未能产生有效的抗肿瘤免疫反应。研究作者说，这是因为这些疫苗一般是用与正常细胞上的抗原太相似的肿瘤抗原制成的：结果，身体产生较弱的免疫应答，以避免损害正常细胞，这是一种称为免疫耐受的过程。相比之下，新抗原疫苗是针对每个患者定制的，使用由患者癌症独特的突变产生的抗原，并且仅存在于癌细胞上，从而绕过自然免疫耐受过程。

为了创建疫苗，患者的肿瘤样本和来自患者血液的正常DNA进行全部外显子测序以揭示仅存在于肿瘤遗传程序中的突变。因为DNA中存在一些突变，而是基因没有被制成RNA和蛋白质，所以研究人员使用RNA测序来鉴定导致突变的RNA产生的突变，然后通常将其转化为蛋白质。

由于T细胞只能识别被免疫系统的HLA分子“呈递”给他们的新抗原，所以制备疫苗的关键步骤是使用计算机算法来预测哪些新抗原肽将强烈地结合到HLA分子上被T细胞识别。近年来已经开发了诸如NetMHC的算法，使得选择用于疫苗的HLA结合新抗原肽是可行的。将这个工具应用于六个患者的肿瘤样本，为每个患者的个人疫苗产生了数十种独特的新抗原。

最后，选择的新抗原肽用辅助剂被合成- 一种有助于启动免疫应答的生物化学物质混合。然后将疫苗注射到患者的皮肤下，用5次引发剂量接着两次加强剂量的疫苗。

该疫苗旨在从两种T细胞--CD8 +杀伤细胞和CD4 +辅助细胞产生对新抗原的反应。当该团队监测疫苗对每个患者免疫系统的影响时，他们发现两种T细胞类型确实已被疫苗激活，并且可以识别与HLA分子结合的新抗原。最重要的是，许多T细胞能够直接识别肿瘤细胞，证明该疫苗引发了可以靶向患者肿瘤的肿瘤特异性免疫应答。

“未来的新抗原疫苗试验将招募更多的患有晚期疾病的患者来测试疫苗的功效，利用改进的预测抗原呈递的方法来提高有效新抗原的数量，并检验与检查点封闭和其他免疫治疗剂的协同作用。”科学家说过。 “如果在随后的试验中取得成功，个人疫苗有可能适用于任何含有足够数量的新抗原疫苗的癌症。”(生物谷Bioon.com）

http://news.bioon.com/article/6706315.html



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