2017年5月Sci 期刊不得不看的亮点研究 抑Tu蛋抑癌 T胞检

邓文龙

2017年5月Science期刊不得不看的亮点研究

来源：生物谷 2017-05-31 22:16

2017年5月31日/生物谷BIOON/---5月份即将结束了，5月份Science期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。

1.Science：重磅！开发出延缓癌细胞生长的新方法 抑Tu蛋抑癌
doi:10.1126/science.aai9372

癌症是一种非常复杂的疾病，但是它的定义是相当简单的：细胞发生异常和不受控制地生长。如今，在一项新的研究中，来自美国罗彻斯特大学的研究人员鉴定出一种新的方法来潜在地延缓快速生长的细胞（fast-growing cell）的方法。快速生长的细胞是所有癌症的典型特征。这一发现是在实验室中针对肾癌细胞和宫颈癌细胞取得的，离在人体中的应用还有较长的路要走。但是它可能在未来成为治疗方案开发的基础。相关研究结果发表在2017年5月26日的Science期刊上，论文标题为“Tudor-SN–mediated endonucleolytic decay of human cell microRNAs promotes G1/S phase transition”。论文通信作者为罗彻斯特大学医学与牙医学院RNA生物学中心主任Lynne E. Maquat博士。

所有细胞都经历“细胞周期”，即发生的一连串事件导致细胞有序生长和分裂。在癌症中，细胞周期发生紊乱：细胞不停止地分裂，侵入周围的组织。

这些研究人员鉴定出一种被称作Tudor-SN的蛋白在细胞周期的准备阶段（即细胞为发生分裂作出准备所花费的时间）中发挥着重要的作用。当他们利用基因编辑技术CRISPR-Cas9剔除细胞中的这种蛋白时，细胞花费更长的时间为分裂做好准备。Tudor-SN丢失延缓细胞周期。

Maquat团队发现Tudor-SN通过控制微小核糖核酸（microRNA, 也译作微RNA, miRNA）来影响细胞周期。miRNA能够微调上千种人基因的表达。

当将Tudor-SN从人细胞中剔除时，几十种miRNA的水平上升了。提高这些miRNA的水平抑制促进细胞生长的基因的表达。通过让这些基因处于“开关”状态，细胞更加缓慢地从这种准备阶段进入到细胞分裂阶段。

论文共同第一作者、罗彻斯特大学医学与牙医学院生物化学与生物物理学系、RNA生物学中心助理教授Reyad A. Elbarbary博士（在Maquat实验室开展研究）说，“我们知道相比于健康的细胞，Tudor-SN在癌细胞中更加丰富，而且我们的研究提示着靶向这种蛋白可能抑制快速生长的癌细胞。”Elbarbary补充道，现存的阻断Tudor-SN的化合物可能是开发一种疗法的良好候选物。
http://www.bioon.com/tm/cancer/640442.shtml
http://science.sciencemag.org/content/356/6340/859

2.Science：单基因突变能够显著降低疟疾的感染风险
doi:10.1126/science.aam6393

研究者们最近发现了一类存在于血红细胞中的单基因的突变，这类突变能够帮助机体抵抗疟疾。这一发现能够帮助我们了解机体抵抗疟疾的作用机理，而且为新型疗法的开发也提供了思路。 最近，由来自英国的研究者们对撒哈拉地区的原始部落中的几千人进行了全基因组的测序，用于寻找与疟疾有关的多种不同的血细胞标志物。

为了进入细胞，疟原虫进化出了许多种识别血红细胞表面受体的方式。进而能够帮助他们入侵。此外，疟原虫还能够产生一系列的蛋白由于与靶细胞表面的受体相连接。这些蛋白质也是目前特异性疫苗的研发思路。

到目前为止，我们已经鉴定出了十几种受体蛋白，其中包括决定我们血型的A.B蛋白。当然，并不是所有的疟原虫都识别相同的受体。而研究者们也试图搞清楚不同的受体与感染方式之间的关系，以便我们能够更好地预防与治疗疟疾。

在最近的这一研究中，作者们对数千名患有疟疾的人群以及正常人的基因组进行了测序，并进行了比较。之后，研究者们发现在血型糖蛋白基因的周围出现了多倍化的现象，而且复制的区域中出现了27处突变。

这些突变主要影响了撒哈拉人群的血细胞表面糖蛋白的构成，而其中一个特别的突变，即DUP4，伴随着对疟疾疾病的较强抵抗特性。携带该突变的人群患疟疾的几率要比其他人群低40%。

目前该基因突变对宿主抵抗疟疾感染的影响机制还不清楚，但研究者们认为它可能影响了GYPB-1异源二聚化的形成，进而影响了疟原虫的侵入。

3.Science：鉴定出暴食神经元
doi:10.1126/science.aam7100

在一项新的研究中，来自美国耶鲁大学医学院的研究人员发现激活大脑一个区域中的之前不与进食相关联的神经元能够让小鼠产生暴食行为。相关研究结果发表在2017年5月26日的Science期刊上，论文标题为“Rapid binge-like eating and body weight gain driven by zona incerta GABA neuron activation”。论文通信作者为耶鲁大学医学院神经外科研究员Anthony van den Pol，论文第一作者为耶鲁大学医学院神经外科研究员Xiaobing Zhang。

当被光探针激活时，大脑未定带（zona incerta）中的γ-氨基丁酸能神经元（GABA neuron）诱导小鼠重复性地回去进食。

当小鼠的大脑未定带区域被激活时，它们的体重大幅增加，但是当这种激活缺乏时，它们随后返回到正常体重。

4.Science：鉴定出哺乳动物胎儿生长的关键调节蛋白ZFP568
doi:10.1126/science.aah6895

在一项新的研究中，来自美国国家卫生研究院（NIH）、埃默里大学医学院、中国同济大学、中国国立阳明大学和中国台湾中央研究院的研究人员以小鼠为研究对象，发现蛋白ZFP568调节着一种重要的胎儿生长激素，即胰岛素样生长因子2（insulin-like growth factor 2, Igf2）。这项研究也是首次证实之前已知沉默在古老的感染中残留下来的病毒基因的KRAB-锌指蛋白也能够在胎儿和胎盘发育中发挥着至关重要的作用。相关研究结果发表在2017年5月19日的Science期刊上，论文标题为“A placental growth factor is silenced in mouse embryos by the zinc finger protein ZFP568”。

利用缺乏ZFP568（一种KRAB-锌指蛋白）的小鼠模型，这些研究人员发现ZFP568抑制基因Igf2表达，该基因是平衡胎儿和胎盘生长所需要的。他们发现在胚胎在子宫中着床不久之后的一个时间窗口期间，ZFP568阻止Igf2的一种胎盘版本过早地表达。准确地表达Igf2是比较重要的，这是因为Igf2表达水平发生较小的变化能够导致生长不足症状，如拉塞尔-西尔弗综合症（Russell Silver syndrome），或者过度生长症状，如贝克威-斯韦德曼综合征（Beckwith-Wiedemann syndrome）。

在这项研究中，缺乏ZFP568的胎儿小鼠不能够正常地发育，这提示着太多的Igf2在早期发育中是有毒性的。这些研究人员也发现包括人类在内的哺乳动物具有类似ZPF568的蛋白，这表明它对Igf2的抑制可能在哺乳动物的早期进化中发挥着重要的作用。他们正在研究ZFP568是否在人体中发挥着类似的功能，而且其他的KRAB-锌指蛋白是否在进化过程中辅助其他的至关重要的发育过程。

5.Science：科学家阐明巨噬细胞介导机体组织损伤修复的分子机制
doi:10.1126/science.aai8132

在机体免疫系统中，巨噬细胞不仅能够扮演抵御外来入侵病原体的“卫士”角色，还能够在机体感染被击败时帮助重建损伤的组织，近日，来自耶鲁大学医学院的研究人员通过研究揭示了巨噬细胞是如何完成这两种复杂且不相关的任务的，题为“Macrophage function in tissue repair and remodeling requires IL-4 or IL-13 with apoptotic cells”的相关研究论文刊登于国际杂志Science上。

研究者认为，向巨噬细胞发送指令开始机体损伤组织重建的信号或许来自于机体中名为细胞因子的免疫系统因子，细胞因子通常能够在机体感染早期被检测到，那么为何诸如IL-4/IL-13等细胞因子会在伤口愈合过程中处于激活状态呢？

免疫生物学和药理学系的研究者Carla V. Rothlin表示，我们的机体并不会去修复感染的伤口，因此细胞因子能够足够地指导机体组织愈合似乎并没有太大意义；剔除携带细胞因子的死亡细胞对于巨细胞转换为机体修复模式非常必要，而且巨噬细胞也含有“复合型的检测器”来帮助促进机体组织的损伤修复程序。

理解这种分子修复机制或许能够帮助研究人员开发治疗多种人类疾病的新型疗法，目前对于研究者而言，“扑灭火”以及降低炎症似乎并不够，他们还需要诱导机体慢性炎性疾病的愈合，比如结肠炎等；研究者表示，后期他们还需要进行更为深入的研究来阐明巨噬细胞介导机体损伤组织修复的分子机理，从而为开发治疗人类疾病的新型疗法提供新的思路和希望。

6.Science：重大突破！首次绘制出人蛋白质组亚细胞定位图
doi:10.1126/science.aal3321; doi:10.1126/science.aan5955

在一项新的研究中，对人细胞中的蛋白是如何分布的首个分析结果揭示出大部分人蛋白能够在一个给定的细胞中的一个以上位置发现到。利用位于瑞典的细胞图谱（Cell Atlas），研究人员研究了人蛋白质组（对应着绝大多数蛋白编码基因）的空间分布，而且他们史无前例详细地描述了蛋白在多个细胞器和细胞亚结构中的分布。相关研究结果于2017年5月11日在线发表在Science期刊上，论文标题为“A subcellular map of the human proteome”。

在一个细胞中，细胞器形成一个封闭的空间。在这个空间中发生的化学反应完成细胞中的特定功能。鉴于这些功能与一组特定的蛋白紧密地关联在一起，了解人蛋白质组的亚细胞定位是理解人细胞的功能和内在机制的关键知识。

这项研究是由瑞典皇家理工学院副教授Emma Lundberg领导的。Lundberg及其团队产生了30多万张图片来系统性地确定人蛋白在体外培养的细胞系中的空间分布，并且在单细胞分辨率上将它们定位到细胞区域和亚结构中。

这种细胞图谱是人类蛋白图谱（Human Protein Atlas）计划10多年研究的结果，它是在2016年12月发起的。这项新的研究详细地分析了这几十万张图片。这些图片是作为一项国际合作行动的一部分产生的。这个国际合作行动也包括来自中国、韩国、印度、丹麦和德国的研究团队。

这些研究人员将由13,993种抗体靶向的总共12,003种蛋白定位到30个细胞区室和亚结构中的一个或多个，此外，他们还详述了13个主要细胞器的蛋白质组。具有最大蛋白质组的细胞器是细胞核（有6,930种蛋白）及其亚结构（如核小体和核小斑点），和细胞质（有4,279种蛋白）。

这篇发表的论文也包括英国剑桥大学剑桥蛋白组学中心Kathryn Lilley开展的一项比较研究：能够利用一种基于质谱的替代性映射策略验证这种基于抗体的免疫荧光显微分析结果。

令人关注的是，大约一半的蛋白在一个以上的细胞区室中发现到，这揭示出一群相同的蛋白存在于细胞中的功能上不相关的部分。这一发现进一步阐明了细胞的复杂性。



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邓文龙

7.Science：重磅！日柏醇有望治疗贫血症等铁转运障碍
doi:10.1126/science.aah6152

图片来自Julie McMahon/Liz Ahlberg Touchstone, University of Illinois。

在一项新的研究中，研究人员发现一种关键分子可能导致人们开发出治疗贫血症和其他的铁转运障碍的新方法。

这些研究人员发现存在于日本柏树叶子中的一种被称作日柏醇（hinokitiol）的小分子能够逆转动物体内的铁转运障碍。他们证实日柏醇能够成功地逆转疾病模式斑马鱼中的铁缺乏和铁超负荷。因此，日柏醇具有重大的治疗潜力。相关研究结果发表在2017年5月12日的Science期刊上，论文标题为“Restored iron transport by a small molecule promotes absorption and hemoglobinization in animals”。论文通信作者是美国达纳-法伯癌症研究所/波士顿儿童医院医师Barry Paw博士、美国东北大学药物科学系研究员Jonghan Kim博士和美国伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校科学家Martin Burke博士。这些新的发现可能对缺铁性贫血症和铁超负荷肝脏疾病等一系列铁转运障碍产生影响。

Burke起初发现日柏醇能够在体外运输铁跨过细胞膜，随后与Paw和其他的合作者合作在疾病模式动物体内测试它的疗效。Paw和合作者们观察到尽管在通常执行铁运输功能的天然铁转运蛋白缺乏的情形下，日柏醇分子能够结合铁原子，运输它们跨过细胞膜、进出线粒体。

8.Science：促进巨噬细胞活化的分子有助修复肝脏和肺部损伤
doi:10.1126/science.aaj2067

一项新的研究提示着发现有助组织在遭受损伤后修复的关键信号可能为开发治疗哮喘和器官纤维化等疾病的新方法铺平道路。相关研究结果于2017年5月11日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Local amplifiers of IL-4Rα–mediated macrophage activation promote repair in lung and liver”。

他们发现，在肺部感染上一种迁移到肺部的寄生虫后，一种被称作表面活性蛋白A（surfactant protein A, SP-A）的分子增强2型免疫反应介导的巨噬细胞活化，加快寄生虫清除，降低肺部损伤。然而，在腹腔和肝脏中，在遭受细菌感染后，另一种不同的分子C1q增强2型免疫反应介导的巨噬细胞活化，从而有助肝脏修复，但是在进行腹膜透析治疗后，这会导致纤维化产生。

他们还发现IL-4促进这些结构上相关的防御性胶原蛋白SP-A和C1q产生，和它们的受体肌球蛋白18A（myosin 18A）的表达。

研究人员说，通过理解这些有助修复组织的免疫反应如何在不同的器官中受到控制，它可能导致人们开发出更好的靶向疗法。

9.Science：利用高分辨率成像揭示T细胞微绒毛如何检测危险信号
doi:10.1126/science.aal3118

作为免疫系统的巡警，T细胞如何在没有观察到的益处时检测疾病的信号？正如大多数细胞那样，T细胞通过直接的物理接触探索它们的环境，但是它们如何足够快地和可靠地找出入侵者以便将感染和其他的危险扼杀于摇篮中一直是不清楚的。

在一项新的研究中，来自美国加州大学旧金山分校的研究人员利用前沿技术比之前更加详细地拍摄活的T细胞表面的视频，开始解决这个问题。科学家们之前已观察到覆盖着T细胞表面的被称作微绒毛（microvilli）的触须状突出物，但是这项新的研究揭示出这些微绒毛在不断地运动：它们在细胞表面爬行，它们中的每个独立地寻找危险或感染存在的信号，从而允许T细胞在继续运动前花费最小的时间来检测潜在的危险。相关研究结果发表在2017年5月12日的Science期刊上，论文标题为“Visualizing dynamic microvillar search and stabilization during ligand detection by T cells”。

当T细胞在全身巡视时，它们与作抗原呈递细胞（另一种免疫细胞）接触，这些抗原呈递细胞寻找体内潜在的危险信号并且将它们发现的蛋白片段（被称作抗原）展示在它们的表面上供T细胞检查。如果T细胞接触到抗原呈递细胞，并且识别它携带的蛋白片段为危险存在的证据，那么它发出警报，并且触发更加全局的免疫反应来抵抗这些入侵者。

在这项新的研究中，Krummel团队利用一种高分辨率的被称作晶格光层显微术（lattice light-sheet microscopy）的细胞成像技术，能够实时地研究T细胞如何高效地与抗原呈递细胞交谈。 利用这种技术，Krummel团队在实验室培养皿中研究了小鼠T细胞探索模拟的抗原呈递细胞膜片，结果发现这些T细胞微绒毛以一种类似分形的方式彼此独立地运动。

这些研究人员经计算发现，多亏这种高效的寻找模式，在与一个抗原呈递细胞平均一分钟长的接触中，T细胞微绒毛能够全面地探索这两个细胞之间的98%的接触面，他们借鉴神经系统中的神经元突触，将它称为“免疫突触（immunological synapse）”。这提示着T细胞经调整在继续运动之前花费最小的时间来清晰地读取每个抗原呈递细胞上可获得的信息。

为了研究T细胞微绒毛的危险检测细节，Krummel团队开发出一种新的方法来允许他们同时地追踪这些微绒毛和T细胞用来检测它们的靶抗原的T细胞受体（TCR）。为了做到这一点，该团队利用被称作量子点的微小荧光颗粒覆盖着模拟的抗原呈递细胞膜片，在那里，探索中的T细胞微绒毛不得不挤出一条路到达细胞膜表面上。这种被称作突触接触映射（synaptic contact mapping）的技术允许他们利用量子点荧光可视化观察这些微绒毛，与此同时利用一种不同颜色的荧光标记可视化观察TCR。

Krummel团队发现在正常情形下，单个微绒毛每次花费平均大约4秒的时间仔细检查抗原呈递细胞膜。但是当这些微绒毛发现它们正在寻找的抗原时，它们就与抗原呈递细胞膜保持接触20秒或以上，并且聚集着较大的TCR筏，这提示着它们可能给T细胞发送信号来触发它的免疫反应。

Krummel团队也简略地研究了其他类型的免疫细胞（如树突细胞和B细胞）的表面。树突细胞和B细胞在病原体检测和免疫反应中发挥着不同的作用。他们发现这每个细胞类型似乎利用不同的表面突出物（如触须、波浪状物或窗帘状波纹）来探索它们的环境，并与这种环境进行沟通。不过，还需开展更多的研究来理解这些多样化的表面突出物和它们彼此间如何相互作用。
http://news.bioon.com/article/6703600.html
http://science.sciencemag.org/content/356/6338/eaal3118

10.Science：重大突破！阐明细胞因子IL-10抵抗炎症机制
doi:10.1126/science.aal3535; doi:10.1126/science.aan2691

结肠炎是一种影响肠道的严重疾病。对结肠炎病人而言，免疫系统抵抗人体自身的肠道细菌，从而导致炎症产生。为了抵抗这种炎症，科学家们已着重关注一种被称作IL-10的化学信号分子。IL-10是一种抗炎性细胞因子。尽管已知IL-10在控制炎症和阻止肠炎中发挥着至关重要的作用，但是仍不清楚的是，它是如何做到这一点的。

在一项新的研究中，来自美国耶鲁大学医学院和哈佛医学院的研究人员以缺乏这种IL-10信号的小鼠和病人为实验对象，研究了这种炎性反应。他们发现IL-10的作用机制是阻断巨噬细胞（作为这种炎性反应的一部分）的代谢。具体而言，他们发现IL-10抑制脂多糖诱导的葡萄糖摄取和糖酵解，促进氧化磷酸化。再者，他们还证实IL-10通过诱导一种被称作DDIT4的mTOR抑制剂产生来抑制mTOR活性。相关研究结果发表在2017年5月5日的Science期刊上，论文标题为“Anti-inflammatory effect of IL-10 mediated by metabolic reprogramming of macrophages”。论文通信作者为耶鲁大学医学院免疫学系研究员Ruslan Medzhitov。

这些研究人员也注意到IL-10通过促进线粒体自噬（mitophagy）来清除受损的线粒体。这种细胞损伤的堆积会促进炎症产生。线粒体是细胞内的能量工厂。受损线粒体的特征是较低的膜电势和高水平的活性氧。在结肠炎模式小鼠和炎症性肠病患者体内，当IL-10信号缺乏时，巨噬细胞内堆积着受损的线粒体，这会导致NLRP3炎性体异常激活和IL-1β产生。

11.Science：重磅！导入不含CpG岛的DNA让抵抗甲基化的CpG岛发生甲基化
doi:10.1126/science.aag3260

图片来自Salk Institute/Waitt Center。

DNA上的化学标记会影响基因表达。在一项新的研究中，来自美国、日本、西班牙和沙特阿拉伯的研究人员开发出一种新的技术来校正这些化学标记发生的致病性异常。这些化学修饰统称为表观基因组，在发育和疾病中与基因组序列本身一样发挥着越来越重要的作用。相关研究结果发表在2017年5月5日的Science期刊上，论文标题为“Integration of CpG-free DNA induces de novo methylation of CpG islands in pluripotent stem cells”。

这种新的技术被用来构建与结肠癌相关的表观基因组突变模型和让源自安格尔曼综合征（Angelman syndrome, AS）患者的干细胞甲基化模式恢复正常。安格尔曼综合征是一种罕见的神经退行性疾病，经常被误诊为自闭症。除了构建表观遗传疾病模型和治疗这些疾病之外，这种技术也有望研究人类发育和生物学特征。

鉴于80%的哺乳动物DNA发生甲基化，Izpisua Belmonte实验室对未发生甲基化的DNA区域感到好奇。自相矛盾的是，这些区域经常富含潜在的甲基化位点，而且往往靠近于转录开始发生的基因区域。然而，在某种程度上，这些被称作CpG岛的区域在正常情形下保持未甲基化。

这些研究人员猜测干扰CpG岛可能会触发新的甲基化。为了测试这种猜测，他们首先利用分子工具将没有CpG的DNA插入到MLH1基因附近的CpG岛中。MLH1基因在正常情形下未发生甲基化，但是如果它发生甲基化，那么它会增加结肠癌风险。作为一种原理验证，他们能够模拟这个结肠癌基因上发生的异常甲基化来开始理解异常的甲基化如何与癌症存在关联。

论文第一作者、沙克生物研究所研究员Yuta Takahashi说，“对CpG岛有趣的是，它们抵抗甲基化。但是通过导入不含CpG的DNA，我们能够撤销阻断它的机制，随后诱导整个CpG岛发生DNA甲基化。”

在了解能够在不发生甲基化的地方诱导甲基化产生，这些研究人员接下来试着将甲基附着到基因组上应当存在但因一些疾病等原因而缺失的地方。安格尔曼综合征是由于异常的DNA甲基化而导致的，这种异常会导致神经元中的UBE3A蛋白丢失。这导致病人出现认知缺陷。利用这种新的技术，他们校正了这种异常的DNA甲基化，并且在培养皿中，恢复安格尔曼综合征神经元内的UBE3A蛋白水平。

根据这些研究人员的说法，最为激动人心的是他们引入的所有甲基化模式在一段时间之后是稳定的，但是对其他的表观遗传技术而言，这一点是做不到的。即便移除这种不含CpG的DNA也不会影响这种新的甲基化。这一发现为重写CpG岛上的表观遗传标记提供一种方法，同时也有助认识让CpG岛免受DNA甲基化的机制。（生物谷 Bioon.com）

http://news.bioon.com/article/6704411.html



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