Cel:染色体非整倍性释癌症和遗传病的治疗结果差异 一三染

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Cell：染色体非整倍性有助解释癌症和遗传病的治疗结果差异 一三染

来源：生物谷 2017-04-11 10:47

图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.03.021。

2017年4月10日/生物谷BIOON/---非整倍性（aneuploidy）指的是细胞含有异常数量的染色体，而且已知是很多癌症和遗传病（包括唐氏综合征）的病因。唐氏综合征也是胎儿流产的主要原因。

非整倍性导致的疾病是不同寻常的，这是因为它们的严重性在不同人之间具有较大的变化。比如，将近90%的携带三条21号染色体的胎儿会在出生前流产。唐氏综合征的病因在于人细胞携带三条21号染色体。在其他情况下，唐氏综合征患者能够存活到60多岁。

人们之前认为这种变化是由这种疾病患者的遗传组成差异造成的。

但是在一项新的研究中，来自美国麻省理工学院（MIT）科赫综合癌症研究所的研究人员揭示出在遗传其他方面相同的细胞中，非整倍性独自就能够导致显著的性状差异。

这一发现可能对癌症治疗产生至关重要的影响，这是因为它可能解释了为何遗传相同的癌细胞可能对相同的治疗作出差异性的反应。

直接影响

非整倍性是细胞分裂期间产生的，即染色体不能够在两个子细胞之间合适地分离或者不能平等地分配。这就导致这些子细胞携带太多或太少的染色体。在正常情形下，人类有46条染色体。为了研究这种情形的影响，这些研究人员诱导遗传上相同的面包酵母细胞获得或丢失染色体。对科赫综合癌症研究所研究员Angelika Amon教授而言，他们选择面包酵母的原因在于酵母细胞与人细胞具有非常相似的表现。

他们诱导的酵母细胞染色体变化对这些细胞产生直接的影响。

Amon说，“我们诱导非整倍性产生，我们发现酵母细胞作出的反应在不同细胞之间存在非常大的差异。一些酵母细胞完全关闭它们的细胞周期，因此它们不再发生分裂，然而，其他的细胞非常正常地持续分裂，仅经历较小的影响。”

这些研究人员开展一项系统性分析，探究了非整倍性对获得或丢失多条不同染色体的酵母细胞的影响。他们发现在每种情形下，即便单个细胞获得或丢失相同的染色体，它们彼此之前也表现得非常不同。

Amon说，“因此，这真正地提示着每条增加或丢失的染色体都会发挥影响，这是因为在每种情形下，酵母细胞作出的反应是非常不同的。”

这些研究人员也研究了非整倍性对其他生物途径（如转录）的影响。作为基因表达的第一步，DNA经转录产生RNA。

他们再次发现，非整倍性的影响在遗传其他方面都相同的细胞之间存在差异。

这些酵母细胞对环境变化作出的反应也存在相当大的差异，这提示着非整倍性对很多生物过程（如果不是所有的话）的强健性产生影响。

Amon说，为了确保这种反应是面包酵母特有的影响，这些研究人员随后研究了非整倍性对小鼠的影响，结果发现存在相同程度的差异。

Amon说，“这提示着非整倍性本身可能产生差异性，而且这可能为非整倍性导致的疾病为何存在如此大的差异提供一种额外的解释。”

比如，已知肿瘤含有不同的细胞群体，其中的一些细胞彼此之间在遗传组成上存在相当大的不同。当化疗或其他的疗法未取得成功时，这些遗传差异经常被认为是罪魁祸首，这是因为人们认为这种疗法可能不能够靶向肿瘤内的所有细胞。

Amon说，“不幸的是，我们的研究提示着鉴于肿瘤具有非整倍性而能够导致非常不同的结果，它们甚至不需要具有遗传异质性，而这代表着癌症治疗所面临的一项重大挑战。”

Amon说，这些研究人员如今希望开展更多的研究来探究这种差异性的起源。

这些结果提示着在多种基因中，由染色体数量导致的基因剂量微妙变化能够促进不同的行为产生。

她说，“我们如今正在尝试着追踪关键的基因是哪些，关键的途径是哪些。一旦我们能够理解导致这种差异性的关键途径是什么，我们就能够开始思考靶向这些途径以便解决癌症治疗中出现的不同结果。”（生物谷 Bioon.com）

原始出处：

Rebecca R. Beach, Chiara Ricci-Tam, Christopher M. Brennan et al. Aneuploidy Causes Non-genetic Individuality. Cell, 6 April 2017, 169(2):229-242, doi:10.1016/j.cell.2017.03.021

http://www.cell.com/cell/abstrac ... 1X%3Fshowall%3Dtrue

http://news.bioon.com/article/6701602.html



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Cell：癌症治疗个体差异与唐氏综合征有啥共同点？

来源：药明康德 2017-04-13 17:41

非整倍体变异，即细胞染色体数量异常，是导致许多类型的癌症和遗传疾病（包括唐氏综合征）的原因，也是大多数自然流产的原因。由非整倍体变异引起的疾病的严重性通常存在明显的个体差异化，这点很不寻常。例如，近 90%的唐氏综合征胎儿会自然流产。然而，也有唐氏综合征患者可以活到 60 岁以上。



人体细胞的 46 条染色体（图片来源：NIH 官网）

过去，研究人员认为这种差异是由患者个体基因组成差异造成。但是最近，发表在《细胞》杂志上的一篇文章中，麻省理工学院（MIT）的研究人员发现，在遗传信息完全相同的细胞里，非整倍体变异会导致性状的显着差异。

这一发现可能对癌症治疗有重大影响，因为它可以解释为什么携带相同基因信息的癌细胞会对同一疗法有不同的反应。

非整倍体变异的即时效应

非整倍体的出现是由于细胞分裂过程中染色体不能正确分离或在两个子细胞之间不能均匀分配。人类正常情况下有 46 条染色体，非整倍体情况下，细胞染色体数量会过多或过少。

麻省理工学院的 Angelika Amon 教授主导了该项研究，通过在遗传信息相同的酵母菌中诱导染色体增加或丢失，研究非整倍体变异对表型的影响。选择酵母菌的原因是它与人类细胞非常相似。结果显示，诱导的染色体数量变化对细胞表型直接产生影响。

Amon 教授介绍：“通过诱导染色体变异后，我们发现不同细胞之间的反应差异非常大。有些细胞完全放缓了复制周期，不再继续分裂；而其他细胞则正常分裂，只受很小的影响。”

文章通讯作者 Angelika Amon 教授（图片来源：MIT 官网）

该研究还系统分析了增加或丢失不同染色体对细胞的影响。研究人员发现，即便不同细胞增加或丢失的染色体相同，这些细胞的表现也非常不同。

不仅影响细胞分裂

除了细胞分裂之外，该研究还验证了非整倍体变异对其他生物学途径的影响，包括转录和对环境变化的反应。转录是 DNA 信息转移到 RNA 的过程，是基因表达的第一步。结果显示，含有非整倍体变异的相同细胞在转录以及对环境变化的反应方面很不相同。这表明，非整倍体变异对许多生物过程都有重要影响。

为确保研究结论跟酵母细胞无关，研究人员还在小鼠身上进行了相同的实验，也发现非整倍体变异会导致类似的性状差异。

该研究发现非整倍体状态本身可以导致性状变异性，对由非整倍性引起的疾病多变性提供了另外一种解释。此外，它对肿瘤治疗也有意义。肿瘤由不同的细胞群构成，肿瘤细胞之间的基因变异相当大。基因突变经常被认为是导致化疗或其他疗法失败的主要原因，因为一种治疗方法可能没法靶向肿瘤内的所有细胞。

非整倍体变异对细胞的影响（图片来源：《细胞》）

新加坡科技研究局（A*STAR）生物医学研究所的 Giulia Rancati 教授认为，了解非整倍体变异对细胞表型的影响是一个根本性的生物学问题，对于治疗各种疾病如癌症和唐氏综合征具有重要意义。

Rancati 教授评论说：“这项令人兴奋的新工作加深了我们对非整倍体变异如何引起表型变异的理解，揭示了携带相同非整倍体核型的细胞会出现意想不到的高细胞间异质性。我们已知癌细胞进化跟耐药性多发有关，所以研究非整倍体状态对癌细胞的进化是否有影响将是个有趣的课题。”

下一步，Amon 教授希望进一步研究非整倍体变异的起源。她说：“我们正在努力找到关键基因和关键路径。一旦找到关键路径，就可以开发新的癌症治疗方法。”（生物谷 Bioon.com）

原文出处：

Beach R R et al. Aneuploidy Causes Non-genetic Individuality. Cell(2017).DOI：http：//doi.org/10.1016/j.cell.2017.03.021.

http://news.bioon.com/article/6701850.html



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Cell：染色体非整倍性有助解释癌症和遗传病的治疗结果差异2

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