Science：乳肿瘤干细胞可被药物逆转 霍乱毒素、佛司可林

顾汉现

Science：肿瘤干细胞可被药物逆转

2016-03-08 10:00



2016年3月8日 讯 /生物谷BIOON/ - - 科学人员一直认为在实体瘤中存在着一群具有高侵袭能力的癌细胞：肿瘤起始细胞（也叫肿瘤干细胞，Tumor-initiaing cells or Cancer stem cells）。这些细胞对常规化疗有很强的抗性，它们的存在促进了肿瘤发生，恶化以及转移到其它器官。最近几年，它们一直被视为癌症治疗的重要目标。如果在患者体内这一类细胞被控制住的话，那么就可以有效地控制癌症的进展和转移，从而达到控制癌症的目的。

上皮细胞间质转型（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是一种细胞生物学特征转变，使得正常和肿瘤上皮细胞获得"间质"状态干细胞的特性。在肿瘤在前转移阶段，原发瘤中的肿瘤细胞失去其本具有的极性上皮细胞特性（粘附性强、片状结构），转化为具有迁移侵袭能力的间质细胞特性（无细胞极性、失去细胞与细胞之间的紧密连接），对各种常规化疗药物具有高抗性。

最近由著名肿瘤生物学家Robert A. Weinberg带领的团队在Science杂志上的发表了一项精彩的研究工作。他们尝试去找到能特异杀死这些导致癌症发生或着抑制住这些具有高侵袭性的癌细胞的靶向药物。Weinberg 假设通过靶向药物可以诱导肿瘤干细胞从间质细胞状态向上皮细胞状态的转化（mesenchymal-to-epithelial transition, MET），使得具有高度转移能力的肿瘤干细胞在药物的靶向诱导下，"恢复"成为有极性的上皮特性的细胞。这样，肿瘤干细胞在患者体内丧失了高度侵袭和肿瘤转移的能力。

首先，科研人员通过筛选找到能激活促进CDH1基因转录的药物，CDH1是E-cadherin蛋白的基因，而E-cadherin是上皮细胞膜上非常关键的细胞连接标志膜蛋白，从而确定了这些药物能促进MET转化。

然后，通过这个筛选结果发现，这些诱导剂主要是对腺苷酸环化酶的活化，包括霍乱毒素、佛司可林。科研人员发现通过霍乱毒素或者佛司可林处理间质细胞后，这些细胞分化成为良性的上皮细胞，从而丧失肿瘤生成的能力。而且在体外实验中，这些处理后的细胞丧失了对常规化疗药物的抗性。

最后，科研人员进一步实验发现，这些药物可以使细胞内的cAMP浓度升高，从而更加强烈地激活了PKA信号。其中一个关键H3K9组蛋白去甲基酶PHF2是PKA的底物，它是cAMP促进MET过程中一个关键分子。通过基因组表观遗传分析PHF2的功能，他们还比较了在PKA激活前与激活后，细胞表观遗传上发生的变化。最后确定了PHF2促进细胞内上皮相关基因的去甲基化，从而解除了这些基因的转录抑制，最后促进了细胞转化成为上皮细胞状态。

事实上，最后他们的确找到了这样一类靶向肿瘤起始细胞进行MET转化的药物。它们可以激活PKA信号通路，进而激活组蛋白去甲基酶在肿瘤起始细胞中进行表观遗传上修饰。迫使高侵袭能力的癌细胞变回上皮细胞特性细胞，进而转为良性肿瘤。（Bioon.com）

http://science.sciencemag.org/content/351/6277/aad3680

http://science.sciencemag.org/content/351/6277/aad3680.full

原英论文中
要确定可能诱导MET间充质乳腺上皮细胞
靶向药物，这一信号通路的各个步骤可能会发展成一个基于分化癌治疗某些乳腺癌。



http://news.bioon.com/article/6679440.html  L

顾汉现

弗斯可林

提取溶剂：酒精
毛喉鞘蕊花，唇形科，多年生草本植物。作为观赏性植物生长在世界各地。
毛喉鞘蕊花中所含的佛司可林为目前已知的最强的腺苷酸环化酶激活剂，能够直接激动腺苷酸环化酶，提高多种组织细胞中的环腺苷酸的浓度，从而参与多种细胞功能调节，它还是人体形成重要激素过程中不可缺少的部分。通过弗斯可林的作用可以降低血压，抑制过敏性反应，以及能够促进甲状腺素的分泌。弗斯可林的其他功效同样显著，包括抑制象由血小板激活因子（PAF）6引起的炎症以及抑制癌细胞的扩散。

http://baike.baidu.com/view/4093855.htm



环腺苷酸

A+医学百科 >> 环腺苷酸

Bk7v8.jpg

“腺苷-3',5'-环化一磷酸”的简称。

亦称“环化腺核苷一磷酸”，“环腺一磷”。

一种环状核苷酸，简写为cAMP。

以微量存在于动植物细胞和微生物中。体内多种激素作用于细胞时，可促使细胞生成此物，转而调节细胞的生理活动与物质代谢。

有人称其为细胞内的第二信使，而称激素为“第一信使”。

环腺苷酸之所以称为细胞内的第二信使，是由于某部些激素或其它分子信号刺激激活腺苷酸环化酶催化ATP环化形成的。

1 环腺苷酸的生成和分解

当细胞受到外界刺激时，胞外信号分子首先与受体结合形成复合体，然后激活细胞膜上的Gs一蛋白，被激活的Gs一蛋白再激活细胞膜上的腺着酸环化酶（AC），催化ATh脱去一个焦磷酸而生成CAMP。生成的 CAMP作为第H信使通过激活APK（cAM依赖性蛋白激酶），使靶细胞蛋白磷酸化，从而调节细胞反应，cAMP最终又被磷酸二酯酶（PDE）水解成5’－AMP而失活。cAMP生成和分解过程依赖 Mg2+的存在。AC和PDE可以从两个不同方面调节细胞内CAMP浓度，从而影响细胞、组织、器官的功能。当AC的活性升高时，cAMP浓度升高，当PDE浓度增高时，cAMP浓度降低。PDE对CAMP的调控，不仅取决于PDE的活化、抑制因素，还取决于细胞内PDE的组成、亚细胞分布。

详细:
http://www.a-hospital.com/w/%E7%8E%AF%E8%85%BA%E8%8B%B7%E9%85%B8