PLOS O:基因研究揭示长寿奥秘 甲基抑老病基因表胰受氧化

顾汉现

作者：肖富辉等

来源：PLOS ONE

发布时间：2015/5/14 16:23:37

基因研究揭示长寿奥秘

长寿老人在其一生中都保持相对健康的身体状态，延缓甚至避免了一些老年病的发生，如心血管疾病、糖尿病、阿尔茨海默氏症、肿瘤等。并且长寿老人的后代在一定程度上继承了这样的生存优势。

自从文明出现以来，人们就在寻找长寿的线索，并试图延长人类的寿命。科学家研究发现，在人们40岁以前，通常遗传因素对寿命的影响约占15％～25%，生活习惯等外界因素占有非常大的比重，换句话说，年轻时爱不爱惜身体，对寿命的影响是很大的。而到了40岁以后，遗传的作用开始越来越凸显，并且随着年龄的增长，遗传因素的比重也越来越大。

美国叶史瓦大学研究显示，百岁老人的长寿原因中遗传占了70%，也就是说，活到这个岁数，拼的就是谁的基因好了。

长寿位点说了算

衰老是长寿的宿敌，但长寿又是人群中客观存在的极度衰老现象。长寿老人，特别是百岁老人，往往能逃脱或延缓常见衰老相关疾病如肿瘤、心血管疾病、老年痴呆等的困扰，不仅如此，其后代发生衰老相关疾病的概率也显著低于一般人群。研究认为普通人群长寿的遗传力在25%左右，尽管一些研究已经发现一系列和长寿相关的遗传突变位点，但是绝大部分位点在不同人群中并没有得到重复，其中一个重要原因是种族的差异。

中科院昆明动物所孔庆鹏研究组的何永捍、逯翔等选择了18个与长寿具有潜在相关性的单核苷酸多态性位点，在中国四川省都江堰市的567例长寿老人和508个年轻对照者中进行了进一步研究。

他们发现，FOXO3基因的rs13217795焦点和ATM基因的rs189037位点与长寿表型显著相关。更重要的是，该项研究首次发现类胰岛素生长因子受体结合蛋白3 （IGFBP-3）的rs11977526 位点和长寿显著相关。FOXO3和IGFBP-3是胰岛素/类胰岛素生长因子受体信号通路中的重要组成部分，而ATM跟机体的氧化应激水平显著相关。

“这项研究进一步表明胰岛素信号通路和氧化应激在影响长寿中的重要作用。”孔庆鹏研究组在此结果的基础上继续探索。

DNA甲基化是关键

不过，科学家最近获得了一些不一样的研究发现。

“长寿老人和普通对照的疾病易感基因位点频率并无显著差别，提示其他遗传因素可能在长寿过程中发挥更重要的作用。表观遗传因子，特别是DNA甲基化，被发现与个体衰老以及年龄相关疾病紧密联系，但DNA甲基化在人类长寿中的作用还不十分清楚。”孔庆鹏团队利用甲基化DNA免疫共沉淀测序技术比较了云南、四川、海南、广西4个地区的长寿百岁老人和普通年轻人的全基因组DNA甲基化模式差异。

之所以选择这些地方，是因为广西巴马、四川都江堰、海南、云南都是中国长寿人群比较集中的地方，比较适合对于人群遗传背景的研究。

“而且我们前期对海南、四川的长寿老人进行过健康状况调查，他们患年龄相关性疾病的频率较普通老年人要低，所以选择这两个地方的长寿老人进行研究还是比较有代表性的。”肖富辉告诉记者，他主要从事数据分析、挖掘相关工作。

他们的调查研究发现626个具有显著甲基化差异的区域。研究组进一步分析发现，与这些差异甲基化区域相关的基因明显富集于与衰老相关的疾病，包括心血管疾病、?装型糖尿病、中风以及阿尔茨海默氏症等。

研究组还比较分析了高加索百岁老人的全基因组甲基化数据，进一步验证了该发现。

该项研究表明，长寿老人的确拥有特殊的DNA甲基化模式，可以通过抑制衰老相关疾病易感基因的表达，延缓这些疾病的发生，促进长寿性状产生。该研究结果已于近期发表在国际生物学期刊《公共科学图书馆—综合》上。

探索长寿奥秘

据悉，该研究是国家“973”计划项目“内脏器官衰老与相关老年疾病防治的基础研究”中一项课题，而长寿遗传机理研究是孔庆鹏课题组一个重要研究方向。

“针对这一问题，我们主要是对长寿老人（百岁老人）的生存优势进行机制探索，这些长寿老人在其一生中都保持相对健康的身体状态，延缓甚至避免了一些老年病的发生，如心血管疾病、糖尿病、阿尔茨海默氏症、肿瘤等。并且长寿老人的后代在一定程度上继承了这样的生存优势。通过比较长寿老人与一般人群DNA甲基化模式，基因表达、基因突变等差异，筛选长寿/衰老相关的重要遗传因子，并对筛选到的候选基因进行功能验证，可以帮助我们理解这些遗传因子对人类长寿的影响机制。”课题组的何永捍博士、刘耀文、吴焕主要从事功能验证方面的工作。

研究人员表示：促进长寿性状产生的原因，至今仍不清楚。与此同时，通过对长寿遗传相关因素的研究，不但有助于深入理解可能影响（延缓）衰老进程的遗传因子，而且还可能对了解衰老相关疾病的遗传机制提供新的线索。通过研究长寿老人健康长寿的遗传机制，一方面是尝试回答为什么长寿老人及其后代能“健康衰老”；更重要的是，通过研究长寿的遗传因子，特别是一些保护性因子，来帮助我们制定一些老年病的防治策略，提高老年人的生活质量，降低人口老龄化带来的社会和经济负担。（来源：中国科学报 王晨绯）

http://journals.plos.org/plosone ... ournal.pone.0120388



http://paper.sciencenet.cn/htmlpaper/201551416233717836285.shtm  L