Neuron:免疫抑制剂或可用于治疗自闭症 雷帕霉素抑mT过表

邓文龙

Neuron：免疫抑制剂或可用于治疗自闭症

医脉通 2014-08-25

一项在线发表于15-8月21日《神经元》（Neuron. Published online August 21, 2014）杂志的研究显示，在罹患自闭症的儿童及青少年的大脑中，针对神经元突触的正常“修剪”功能受到了损害，而这一缺陷似乎与一种关键激酶的过度表达相关。

另外，初步研究还发现，人们或许可使用免疫抑制剂治疗这一临床状况，此类药物常用于接受器官移植的患者。

“我们知道，自闭症与广泛的遗传因素相关，某些环境因素或许也参与其中。然而，针对自闭症患者突触修剪减少的发现尚属首次。”研究者、哥伦比亚大学医学中心的David Sulzer博士指出。

“通过研究小鼠模型，我们还确定了一种自闭症的潜在重要机制，涉及mTOR激酶的过度激活。”

尸检研究

大脑在发育过程中形成突触，但在形成神经元回路的过程中有时则显得过多。此时，突触修剪可保持突触的形成处于控制范围内。“早年突触的形成超过了修剪，导致兴奋性突触多于形成神经元回路所必需的数量；随后，突触修剪的速度则超过了形成，导致儿童至青春期净数量的下降。”

最近有研究显示，与未罹患自闭症的个体相比，自闭症患者脑皮质中的兴奋性突触数量过多。

为更好地理解这一机制，Sulzer博士及其同事对13名2-9岁自闭症患儿的大脑样本进行了尸检，这些儿童死于其他原因。研究者同时评估了22名未罹患自闭症的儿童大脑。

研究者发现，在童年晚期，正常儿童的大脑中树突棘密度下降了50%，而自闭症患儿仅下降了16%。自闭症患儿的脑细胞中堆积着陈旧且遭到破坏的物质，这些成分在尸检中并未被确认。除此之外，还有一些非必需成分的降解物。

研究者进一步在小鼠模型中探讨了mTOR酶的过度表达与更高的树突密度之间的相关性。同样，大部分自闭症患儿的大脑中mTOR过度活跃。

潜在治疗？

雷帕霉素用于器官移植后的免疫抑制，该药可抑制mTOR的过度表达。为评估该药对自闭症的疗效，Sulzer及其团队使用该药对自闭症小鼠模型开展了治疗。他们发现，该药不仅可改善修剪功能，同时重要的是，在自闭症已发病后，该药还可修正小鼠的类自闭症行为。

雷帕霉素的副作用可能影响其在自闭症人类患者中的应用，但小鼠研究的结果提示，针对同样或类似靶点的药物研发可能带来潜在收益。

“看起来，我们在自闭症的发病机制方面有了非常重要的突破；而在该病的治疗方面，上述结果也颇具潜力，因为它们揭示了潜在的治疗手段，即使是在诊断之后。”

“尽管雷帕霉素具有潜在的副作用，我们或许可以沿着这一方向研发药物，比如将突触修剪作为靶点。这很显然并非该病的全貌，我也不认为这一状况对于所有自闭症患者均适用，该病肯定还会有其他重要的方面。然而，这或许是针对自闭症的一个融会贯通的发现。”

专家视点：有价值的贡献

作为对本项研究的评论，Santa Barbara的神经科医生Judy Willis认为，该发现的确为自闭症的治疗开启了新的希望。

“尽管针对自闭症患儿使用雷帕霉素并不合适，然而，对于进一步研发降低免疫反应以治疗自闭症的其他药物而言，雷帕霉素为患病小鼠所带来的收益鼓舞人心。”

尽管本项研究所使用的样本来自尸检，然而，“既然相关性已经确定，进一步的研究可直接探讨如何测定活体mTOR的水平，以辅助自闭症的早期诊断；这样一来，当药物干预方式被研发出来后，医生可根据该物质的水平用药。”

她补充道，对于自闭症的发病机制，本研究做出了重要贡献。“通过将mTOR数量异常与细胞清除联系起来，我们距离找到自闭症谱系障碍共同的遗传控制机制又进了一步。”

http://www.cell.com/neuron/abstract/S0896-6273(14)00651-5